中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗

中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗定义原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）指由淋巴细胞起源的，无中枢神经系统以外病变的中枢神经系统淋巴瘤。发生于中枢神经系统的淋巴瘤绝大多数都是非霍奇金淋巴瘤。PCNSL发病机制尚不清楚，CNS无淋巴循环和淋巴组织聚集，起源有以下观点：1、在某些致病因素（如病毒）所致的感染和炎症过程中，非肿瘤的，反应性淋巴细胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞在中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。2、淋巴结或结外的B淋巴细胞被激活增生，继而转变成肿瘤细胞。这些细胞随血流迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系统特异性吸附标记物，故仅聚集于中枢神经系统。以后这些肿瘤细胞在中枢神经系统内的某个部位增生，形成肿瘤。3、位于脉络丛基底和蛛网膜下腔的淋巴细胞被激活，引起增殖，最后变成肿瘤，然后这些细胞沿着血管周围间隙（Virchow-Robin）进入脑实质，最后到达肿瘤生长的部位。免疫功能正常和免疫功能缺陷患者（AIDS）均可出现。PCNSL最常见于①器官移植后应用免疫抑制剂者②AIDS病人③遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者流行病学近年来发生率逐渐升高我国年发病率4.8/百万，占原发脑肿瘤2%左右男性略高于女性，年龄多在60岁以上正常人群45-70岁（平均55岁），免疫功能缺陷人群发病较年轻，如AIDS为平均31岁。在HIV阳性人群中，NHL处于常见恶性肿瘤的第二位，而PCNSL占20%病理最常见的是中线部位结节样病灶，24%的病例为弥散性脑膜及脑室周围受累；最容易损害部位为脑白质及其附近，其次为基底节深部中央灰质或下丘脑、后颅窝及脊髓，葡萄膜或玻璃体也可受累。病理大脑白质以额叶最常受累，然后依次是颞叶、顶叶和枕叶。罕见颅骨发生的PCNSL侵及硬脑膜和头皮。病理光镜下，可见密集的淋巴样肿瘤细胞弥漫分布，瘤细胞大小较一致，胞质少，核大，染色质呈颗粒状，瘤细胞围绕血管呈袖套样浸润，是诊断本病有价值的形态学特征。病理电镜下见淋巴细胞胞质少，细胞核大，常染色质丰富，细胞器缺乏，核糖体丰富。该病在病理上通常属中度恶性非霍奇金淋巴瘤，大部分为弥漫大B细胞型，而来源T细胞的很少，约占2%。免疫组化染色可显示CD20（白细胞表面分化抗原簇）阳性，LCA（白细胞共同抗原）阳性。临床表现起病急病程短病情进展迅速表现多样，但无特异性，主要为局限性神经系统异常。15%的病人主诉在神经系统症状出现前数周内有上呼吸道和胃肠道症状临床表现颅内NHL病灶占位引起的局灶性神经系统症状：偏瘫行走不稳视物模糊神经精神症状：情感障碍记忆力下降意识障碍性格改变颅内压增高引起：头痛恶心呕吐癫痫发作眼症状临床表现脊髓NHL首发脊髓和神经根受压症状沿神经走向呈放射性疼痛最多见胸背痛或腰背痛下肢无力截瘫浅表感觉迟钝括约肌功能受影响排尿困难尿失禁实验室检查脑脊液检查基因检查影像学检查脑脊液检查常规白细胞7x106/L生化蛋白升高糖降低LDH和β2-MG升高免疫组化发现B细胞的单克隆形式分布流式细胞学检查大部分表达B细胞相关抗原CD19CD20CD79a基因检查免疫球蛋白重链IgH基因重排及TCR基因重排EBV基因表达影像学检查MRI典型表现为大脑深部多发性占位性病变在T1加权像呈现边缘模糊的低信号，在T2加权像中呈边界清晰的高信号，有显著异常对比增强CT沿脑室周围分布的等密度或稍高密度的环状增强影像一般呈多灶性病变，边界清楚，周围有轻、中度水肿诊断1，临床表现及体格检查浅表淋巴结不肿大2，骨髓穿刺无骨髓的侵犯3，影像学检查发现中枢占位性病变。胸片B超Ct核磁等排除纵膈腹部等部位的淋巴结肿大4，脑脊液检查5，基因检查6，病理学检查以弥漫大B细胞淋巴瘤多见7，建议眼科检查主要裂隙灯检查排出眼底受侵鉴别诊断1、胶质瘤多数呈浸润性生长，分化好的胶质瘤常有钙化，但淋巴瘤无钙化。胶质瘤增强扫描强化不如淋巴瘤明显，恶性胶质瘤CT平扫常为低密度灶，而淋巴瘤则为略高密度灶或等密度灶。鉴别诊断2、颅内转移瘤一般有中枢系统以外的肿瘤病史，常为多发病灶，病灶多位于灰白质交界处，但周围脑水肿比淋巴瘤明显；多有原发部位肿瘤的临床表现，结合相应标记物可鉴别。鉴别诊断3、多发性硬化影像学表现脑白质多发病灶，用激素治疗后症状体征可缓解，淋巴瘤不仅在白质也见于灰质，且病灶大，占位效应明显。PCNSL经激素治疗后可以缓解和消退。数周或数月后复发，常易误诊为多发性硬化。原发中枢淋巴瘤治疗手段手术放疗化疗自体造血干细胞移植免疫治疗PCNSL手术治疗手术仅起诊断作用，而无治疗作用。单纯手术生存期:与无治疗患者相同，OS3-5月手术切除范围:不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤立体定位活检优于常规开颅手术PCNSL放疗价值放疗高度敏感，有效率90％单纯放疗复发率高，10-14月内复发率61％多数为照射区域内复发，中位OS13-16月5年OS3-4％适用于任何颅内肿块所致血管性水肿皮质激素有强大溶解淋巴细胞的作用，使用后至少有40%的病灶缩小，甚至完全消失。作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻皮质激素通过BBB药物甲氨蝶呤MTX/CF亚硝脲类（卡莫司汀BCNU,ACNU）大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）威猛26（VM-26）丙卡巴肼（PCB）替莫唑胺（TMZ）拓扑替康（TPT）化疗使用明显改善PCNSL疗效但标准化疗方案（CHOP、MACOP-B）对PCNSL无效——无法穿透血脑屏障HDMTX：最佳单药物选择标准剂量并不透过血脑屏障≥1g/m2可使颅脑内肿瘤杀灭≥3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭55.4月最佳方案：HDMTX或±其他化疗疗效药物→RT化疗化疗单一化疗：复发较早联合化放疗：更易发生延迟神经毒HD化疗+AutoSCT——代替大剂量巩固治疗+RT，从而减轻治疗相关神经毒——疗效更确切治疗相关毒副作用HDMTX+RT——延迟神经毒性尤其在老年人中发生症状：痴呆步态失调，排尿功能紊乱60岁90%存活1年将会发生上述病症一般于治疗一年内发生症状年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存颅脑RT后10-20年可发生加速脑血管硬化儿童：接受HDMTX可发生中风样意外常于化疗后数天或数周发生，常可自发缓解PCNSL本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解，可损伤邻近内膜——导致脑血管意外发生复发联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至5年发生有眼或软脑膜病变——更易复发复发主要在脑原发病灶或远侧全身复发约占10%进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HDAra-C、HD-CTX强烈化疗+自身PBSCT——标准治疗PCNSL仅限于CNS、表达CD20的特点抗CD20单抗不能透过BBB，结合突破BBB的方法提高疗效化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用免疫治疗放射免疫治疗RIT在我国刚刚起步，90钇可直接杀灭直径12mm以内的邻近肿瘤细胞，为难治性和复发性PCNSL的治疗开辟了新手段