粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与长效制剂的相关讨论

1对于Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，或发热性粒细胞缺乏患者，短效还是长效升白药的起效时间更快，持续时间更长？短效重组人粒细胞刺激因子的药代动力学资料显示皮下注射的半衰期为2.5-5.8小时，而长效制剂的的药代动力学资料显示其平均半衰期依据剂量不同而波动于27-47小时之间。且资料显示，常规剂量给予短效制剂1天后嗜中性细胞成熟（不给药状态下一般需要5-7天），从骨髓进入血液，这样似乎短效制剂起效相对迅速。短效制剂主要由肾小球滤过排出，而长效制剂由于其独特的PEG链上的环氧乙烷单元高度水合形成的环状结构能够避免其蛋白成分被相关酶水解或被巨噬细胞吞噬，同时避免其被肾小球滤过，所以其进入人体后主要由中性粒细胞表面的RHG-CSF受体介导清除，随着外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆中的长效制剂浓度呈现与ANC负相关表现。这样既可以达到持续有效改善白细胞缺乏，同时也能减少ANC过高风险。在石远凯教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂的临床Ⅰ期临床耐受性实验，以及徐兵河教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂预防化疗后中性粒细胞减少的多中心随机对照Ⅱ期临床研究中，也得到了支持上述观点的相关结论（分别发表于2006年《癌症》及2016年《中国肿瘤临床与康复》）。2影响G-CSF疗效的原因有哪些？患者的治疗依从性，药物副反应（包括罕见但严重的副反应如脾破裂/毛细血管渗漏综合症等），患者一般体力状态/既往化疗方案及次数/年龄因素（间接反映患者的骨髓储备功能水平）。对于短效制剂还应当考虑到作为大肠埃希菌的表达产物，其免疫原性和抗原性导致机体产生中和性抗体导致药效减退的因素。3放疗状态下出现的粒细胞减少，G-CSF如何使用？参考ASCO建议，对于致死剂量全身放射治疗或意外全身照射的患者应考虑在终止放射暴露后G-CSF应用治疗（该推荐基于美国放射事故登记中心的辐射急症救援中心的病例观察资料而提出）。2012年美国放疗协会推荐在大剂量放疗后24-48小时应用长效聚乙二醇化制剂。而2016年发表的由CSCO联合中国抗淋巴瘤联盟/中国抗癌协会乳腺癌专业委员会/中华医学会血液学分会白血病及淋巴瘤学组/中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会共同做出的《聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子临床应用中国专家共识》明确指出：建议对暴露于≥2GY和/或总粒细胞计数明显减少或预期中性粒细胞计数＜0.5×10~9/L，且持续时间≥7天的患者考虑细胞因子治疗，并推荐开始治疗时间为治疗暴露后24小时。4长效集落细胞刺激因子会增加病人的经济负担，国内外的背景有何不同？1长效制剂目前不在我省医保目录范围，属于全自费药物，在目前国内形势下存在一定不足。2从改善骨髓抑制状态从而减少并发感染导致非计划性住院治疗方面考虑，在一定程度上节约了医疗资源，减少了患者在并发症治疗方面的经济支出和家庭社会压力。3截至2016年8月，原研长效聚乙二醇化制剂的核心专利在美国/日本/欧洲及中国均全部到期。随着辉瑞等厂家仿制药进入市场，能否通过竞争模式改善其市场定位及表现有待进一步观察。