第17章-治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称PD（Parkinson`sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性细胞凋亡氧化应激假说:第一节抗帕金森病药原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒帕金森病（Parkinson`sdisease，PD）分类：病因DA(-)↓Ach(+)↑△正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。OxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羟自由基氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNAN元变性ComplexⅠ↓GSH消失两多两少DA-R:D1~D5—G蛋白藕联RD1、D5----D1类胞内碳端片断较长，↑cAMP↑磷脂酰肌醇水解－兴奋作用D2、D3、D4-----D2类第3个胞内片断较长，↓cAMP（－）Ca2+、(+)K+电流－抑制作用一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药二.抗胆碱药1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药DA↓△药物分类Ach↑一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa，L-DOPA）酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶囊泡→嗜铬颗粒蛋白ATP≠BBB1.po吸收迅速←胃排空延缓、胃液ｐH↓、高蛋白饮食,均↓F2.1％左右→CNS大部分被外周组织ADCC→DA被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄〔体内过程〕*〔临床应用〕1.治疗帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药---→PD无效（3）疗效与用量和疗程有关2～3w起效，1～6m最大,3~5Y药效消失；+COMT(-)药－安妥朋2.治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β－羟化酶作用→苯乙醇胺（伪递质）→取代了正常递质NE→妨碍NS正常功能羟苯乙胺〔不良反应〕1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.运动过多症3.精神症状一.早期反应2.症状波动1.胃肠道反应：80％一.早期反应D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律不齐DA作用N末梢→抑制释放NE（＋）血管壁的DA－R→血管舒张（＋）心脏β－R二.长期反应DA－R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动2.精神症状10％～15％←左旋千金藤啶碱1.运动过多症←氯氮平3.症状波动：40%～80％“开－关反应”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状机制：DA的贮存能力↓溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法〔药物相互作用〕1.VB6:AADC的辅基→↑外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类→药源性PD3.+抗抑郁药--直立性低BPL－DOPA增效剂L－DOPAAADCDACOMT3－OMD↘竞争转运载体降解MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司来吉兰硝替卡朋（二）左旋多巴的增效剂1.AADC抑制药eg:卡比多巴2.MAO-B抑制药eg:司来吉兰3.COMT抑制药eg:硝替卡朋卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点：≠BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，↑疗效，↓副作用1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A→肠道→食物中、肠道内和血液循环→黑质－纹状体→降解DAMAO-B2.MAO-B抑制药1.低剂量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）2.大剂量（＞10mg/d）→抑制MAO－A3.神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基形成→延迟N元变性和PD的发展表17－1COMT抑制药比较药物抑制COMT特点硝替卡朋（nitecapone）外周≠BBB托卡朋（tocapone）外周中枢F高，t1/2长安托卡朋（entacapone）外周↑症状波动“开”1.（＋）D2类R，弱（＋）外周D-R，α-R；（－）D1类R2.（＋）垂体D2－R→抑制催乳素和生长激素→治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症3.大剂量（＋）黑质－纹状体D2-R→治疗PD（三）DA受体激动药溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）表17－2药物比较药物D1类D2类特点利修来得lisuride弱－＋改善运动功能障碍，减少开关反应和异常运动亢进培高利特pergolide弱＋＋L-DOPA出现疗效减退的病人罗匹尼罗普拉克索无＋耐受性好。胃肠道反应小。突然昏睡金刚烷胺（amantadine）特点：1.机制促进L-DOPA进入脑循环促使DA合成、释放减少DA的再摄取（四）促多巴胺释放药2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解抗胆碱药＜金刚烷胺＜L-DOPA适用于：1.轻症患者2.不耐受或禁用左旋多巴的患者3.与左旋多巴合用，可使50％患者症状得到进一步改善4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效二抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane）特点：1.外周抗胆碱为阿托品的1/3～1/102.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直3.对PD疗效不明显，副作用较多4.青光眼、前列腺肥大者慎用