1994年诺贝尔生理与医学奖汇总

1994年诺贝尔生理与医学奖G蛋白及其在细胞转导中的作用演讲人:侯祥一获奖者简介•吉尔曼(G.Gilman)Gilman于1941年出生于美国康涅狄格州1962年毕业于耶鲁大学并取得生物化学学士学位1971-1979年在Vrginia大学药理学系任副教授1979-1981年在Dollas大学药理学系任副教授1981至今任教授罗德贝尔(M.Rodbell)(1925-1998)Rodbell于1925年出生于美国马里兰州1942年毕业于BaltimoreCity大学1943-1949年就读于JohnHopkins大学1954年获得生化博士学位1958年U.ofIllinois大学获得博士后学位二G蛋白及其发现1.G蛋白•受体与配体结合后即与膜上的偶联蛋白结合，使其释放活性因子,再与效应器发生反应。由于这些偶联蛋白的结构和功能极为类似,且都能结合并水解GTP，所以通常称G蛋白•G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称,位于质膜内胞浆一侧,由α、β和γ三个亚基组成,βγ二聚体通过共价结合锚于膜上起稳定α亚基的作用,而α亚基本身具有GTP酶的活性.•G蛋白质接受各种第一信使的信号后，按不同信息需求,再经由第二信使（cAMP,IP3）分别进行各种生物途径,而调整生理活动。•很久以来,人们就知道细胞之间交换信息是通过激素或其他腺体,神经元，以及其他组织分泌的信息物质.直到80年代初人们才知道细胞是如何接受外界信息并作出相应的反应.G-蛋白的发现具有重要的意义,为生理学家们在这个领域的研究提供了广泛的前景2.发现•20世纪60年代初罗德贝尔（M.Rodbell）等在研究荷尔蒙如何经由细胞膜表面的受体来活化AMP环化酶？时,发现了在破损细胞中外源GTP对于抑制AMP环化酶是必须的,跨膜信号转导需要GTP.•20世纪70年代初期美国约翰霍浦金斯（JohnHopkins）大学的医师们，在一次关于霍乱毒素的实验中发现了,它可能一方面抑制GTP水解酶的活性，一方面活化AMP环化酶的活性。•20世纪80年代初期吉尔曼等人发现了细胞表面的受体要把信号传给AMP环化酶时，需要一个中转站,及就是G蛋白三G蛋白在细胞转导中的作用1.G蛋白偶联受体•是细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的受体,C端位于胞内侧,N端在外。比较大的5-6胞内环状结构域与C端都具有亲水性，它们是与G蛋白相互作用的至关重要的区域。G蛋白偶联受体结构图1.1cAMP信号转导•1.1.1cAMP信号通路由质膜上的5种成分组成:1.激活型激素受体(Rs);2.抑制型激素受体(Ｒi);3.与GDP结合的活化型调节蛋白(Gs);4.与GDP结合的抑制型调节蛋(Gi);5.催化成分,即腺苷酸环化酶(C).1.1.2G蛋白激活cAMP环化酶Gs的调节作用：Gs偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型G蛋白活化的腺苷酸环化酶1.1.3cAMP信号通路的反应链：激素→G蛋白偶联受体→G蛋白→AMP环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调空蛋白→基因转录cAMP的合成与降解cAMP特异地活化cAMP依赖的蛋白激酶cAMP信号通路对基因转录的激活信号分子与受体结合通过G蛋白活化腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP浓度增高激活蛋白激酶A，被活化的蛋白激酶A（催化亚基）转为进入细胞核，使基因调控蛋白（cAMP应答元件结合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的基因调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。1.2磷脂酰肌醇信号通路概念：在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C，使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”。反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH双信使系统DoubleMessengersystem磷脂酰肌醇信号通路模式图信号分子-受体G蛋白GDPG蛋白GTP磷酸酯酶C磷酸酯酶C磷脂酰肌醇二酯酰甘油三磷酸肌醇PKC胞质中钙离子增加钙调蛋白蛋白激酶C（PKC）•分子结构（是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）功能区：催化活性中心、与质膜结合区•作用模式:胞质中的PKCDG/Ca2+质膜上PKC激活一条蛋白激酶的级联反应使抑制蛋白释放基因调控因子与细胞的生长分化有关DG与IP3的信号终止•DG与的信号终止：途经一：二酰基酯酶水解DG，生成单脂酰甘油途经二：在二酯酰甘油激酶作用下生成磷脂酸•IP3的信号终止：在三磷酸肌醇磷酸酶的作用下，逐级去磷酸。关于G蛋白的应用•G蛋白偶联受体是人体内最大的膜表面受体,及结构和在细胞中的作用决定了它是极具吸引力的新药开发的有效靶点,医药公司都全力开发这类受体靶点.作用于G蛋白偶联受体的药物对于疼痛、认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎和哮喘等各类疾病具有良好的治疗作用.