02_2糖尿病与基因长沙-孙忠实

1国家卫生部全国合理用药监测系统孙忠实2011,6,13,长沙PharmacogenomicsandPersonalizedMedicineforDiabetes药物基因组学与糖尿病个体化给药2WHO:控制糖尿病,刻不容缓糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人;使心脏病与脑卒中增加3~4倍(US,CDC2007);仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%!钱荣立中国糖尿病杂志2010;18:881~882━2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动3171366050100150200250300350400糖尿病严重威胁人类健康Source:WHOandIDF流行性日益加剧……20002030死亡3+million截肢1+million肾衰500,000+失明300,000+医疗开支USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失全球糖尿病患者（百万）4中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位为印度,5080万例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的3~4倍;占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第4个联合国糖尿病日IDF主席Mbanya报告5全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物;2,磺脲类;3,双胍类;4,噻唑烷二酮类;5,α-糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues);普兰林肽注射液8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶Ⅵ抑制剂(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)。注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者6当前T2D的控制率仅约40%,而T2D却占全部糖尿病患者的90%~95%!PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August20107服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能达到7%!尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平!Pharmaceuticals2010,3,2610-26468为什么药物的有效率不尽人意?镇痛剂(COX-2)80%抑郁症62%哮喘60%心律失常60%糖尿病57%偏头痛(急性)52%偏头痛(预防)50%丙型肝炎47%尿失禁40%阿茨海默病30%肿瘤25%9国人服用降糖药77%未达标•中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以７％为标准，有６５％的受访者不达标；如以６,５％为标准，则有77％的受访者血糖控制不达标。•这项调查启动于２００９年，全国共有４１７家医院、143,123名患者参与。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的２型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。10抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少?Kahnetal报告长期服用(5年)的无效率:罗格列酮15%二甲双胍21%格列苯脲34%N.Engl.J.Med.2006,355,2427-2443.1159%药物的不良反应与基因变异相关据报告,在美国不良反应发生率最高的27种药物中,有16种(59%)的发生原因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型(PM)患者;而一般常见药物代谢酶的基因变异发生率为7%to22%!之间,其范围有极显著差异.(P=.006-P.001).JAMA2001;286:2270-227912T2DM是多基因/多因素疾病Nature.2009October8;461(7265):747–753.13PGx使T2D的药物治疗迈向个体化PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusmanagement:Stepstowardpersonalizedmedicine迄今,经全基因组扫描(genome-wideassociationscans)和侯选基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.*候選基因:一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9114※Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物反应差异的相关性※Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性目前已将二者统一称为PGx.什么是药物基因学与药物基因组学?15基因是影响药物作用的关键因素16PGx是影响药物PK/PD的重要因素药代动力学:–Absorption(吸收)–Distribution(分布)–Metabolism(代谢)–Excretion(排泄)药效动力学:–受体–离子通道–酶–信息通路–免疫系统ADME17基因多态性表现在何处?药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性;离子通道:如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。18关于药酶的基因多态性P450的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型：正常代谢型EM,又称快代谢型（ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;缺乏代谢型PM,又称慢代谢型（PoorMetabolizer,占5-10%）;超速代谢型UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);中间代谢型IM（IntermediateMetabolizer,占10-15%)(此型介于EM与PM之间）。19Transportersexpressedinthehumanhepatocyte20甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或T/T＋Exon16C/T或t/T联合突变血浆C肽反应和胰岛素反应均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高，胰岛素分泌增多，降糖效应增强二甲双胍苯乙双胍OCT1OCT2SLC22A1408MetVal突变病人的有效率降低罗格列酮PPARPPARPro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的PGx21为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;199522二甲双胍是治疗T2D的一线药物减少肝糖的输出增加胰岛素敏感降低LDL和TG降低C反应蛋白减轻体重或保持不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒禁忌证:CHF,肾功不良,80岁老人!23在服用二甲双胍的患者中,有35-40%禁食血糖水平未达标!Diabet.Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9124临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice作者报告,在2004~2006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%HbA1C为指标,随疗程进展每年平均有17%的患者无效,即HbA1C7%!注:继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药;2,随后的HbA1C≥7.5%。DiabetesCare2010;33:501~50625二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有机阳离子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals2010;3:2610-264626二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);PGC-1α,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1α;TORC2,targetofrapamycincomplex2.J.Clin.Invest2007:17:1422-143127涉及二甲双胍的PGx━转运体基因多态性OCTs:Organiccationtransportergene(有机阳离子转运体基因)OCT1:由SLC22A1编码,承载肝摄取;OCT2:由SLC22A2编码,承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene(多药与毒素外排基因)MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运至胆汁;MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄.ActaPharm60;387~40628OCTs的表达及其基因多态性OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为兰色者为功能降低的转运体。PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9129为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛;在美国处方量排名前15位!治疗指数窄;为多因素病;疗效差异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳酸中毒!(MALArangefromthreetoninecasesper100,00