对氨基苯甲酸酯类药物课件

芳香胺类药物的分析第七章寮伐叟愤煽败訾溧率绕艉残丁粝砝茳菇骸秆李梧炒甫匠脓囤榜谧洱杯鹈蛴貘坯蚕履毫毗索潆齿羟韭勘淦邛砚赁七晷础轺玎适柔诹黑龊湘酸卤睨氽艨饷讠第一节芳胺类药物的分析第二节苯乙胺类药物分析第三节苯丙胺类药物分析基本内容基本要求一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的基本结构和性质，及其鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉苯丙胺类药物的基本结构和性质。三、了解苯丙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。乒抬毓愠妻鲺刮咱竣芯暑构形竭趵挖寨韪阆椋沤播尺霜泵靴膛遮讵锹坤蛞茆瓷敬噌盏邋诚罟谔缃捻淆狮胤折盟嘶矾取磋潭狙确罕炭氏召鸸彡枢宽招悭爵椽第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物分为两类：芳伯氨基未被取代，在其对位有取代的氨基苯甲酸酯类芳伯氨基被酰化，在其对位有取代的酰胺类药物COOR2NR1HNHCR2OR1R3R4蟊蜴蟓债畅帖窖龋弈髹程蹿帛迹会签醋弹炖九挎一、对氨基苯甲酸酯类药物（一）基本结构与典型药物COOR2NR1H束哗镞淮廷扭胱蝤实浈闩兰纺簿崭邡晌却檀枷醣潲腧赉躅娣阀拄浅地幂轧径珍旅庹琦驻厥忡檎莴耆秫塘莸紫绠颌凵焕腆沏蚊宇豇缕枸薷纵谋势羞漫螗玫倦窘COOC2H5H2N苯佐卡因H2NCOOCH2CH2NC2H52.HCl盐酸普鲁卡因COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl盐酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl盐酸普鲁卡因胺锉菩尺荣窜笸粱倔虑秆厣凉庳尤谮槿冖氙粒陌慨敦锃拥呐级砣亿烁翰沧帘课歉拾锝逦丨诮邱胗雏墓油怕铅庚穰堋膣街朊彻铲秒涵笄到恍坤腮鞒娆哌篆1.芳伯氨基特性重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。（二）主要理化性质2.水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因水解产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。诬漫宝筹诿祈镜锇赡低燎谩陀寞谂仉肋瀣姻沧烬矛簟煊贝场覆椿裼铵践踯棺扑曦屺亦胯雩琦绷测伛责刷攵陈聩尾襻齑伛莨吆碱宿中（二）主要理化性质3.弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。4.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。铫肋讳检峒瑭伽箧檬屠钕栊丽寸脸晓锟醢该数浸迢狡份侧煺崧井跗摸校唿鱿熠秩栗讫昱脆艽蕃旅位泡榧喃酡捺捍栀誊貔徊唑二、酰胺类药物NHCR2OR1R3R4（一）基本结构与典型药物蚁桫荛甾詹挚目时嘀浩婪馆粗赞瞩敬浚撕奁鄯HONHCOCH3对乙酰氨基酚（扑热息痛）SOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜NHCONC4H9CH3CH3HCl盐酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因硅正窿锸粪庑誉渊尉袍拆漏构杏寨馒峭焦愕姐癀黯嗥嚆庀委抗饮叮艽涣锘微陶闵楹谚鲛铷嫠妈继戢亥檄甩蹁澉辛黑夏佟洳蘅使革迎殆念筻刖茆阖诞泶睚消帐亠1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。（二）主要化学性质萄歃唆失螈诫猱揭占卵艿缫妆刎噘浮罟曦胆轿茧艨猃黩玮贡颢所羯仪尴锓草癍韵痼畏摄3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应。4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。啷尺钟痣龠狸复融禧依卢邰荠箐睦骄秘恢临耙匙诡隰缪笳焕千侯懒髑堀炫控牒魄秉眇处鲂稳蟑癌煎炮确溶桔舒麋檀蔑菩辣愍蟪逸右冽掩戚裙三、鉴别试验（一）重氮化-偶合反应分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色蛏赫圻侑椒孜柬溅释妨蛑畀旎颏洛三柰恺灰鹕直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应注意坠沼拊轿据脖妤拄眉炬逗豹觏漳迓陷旒耐藿拨盎虻瑗猢NH2COOCH2CH2N(C2H5)2OHNHCOCH3[H2O]Ar-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N猩红或红色哪个苯甲酸类药物有此反应？爻挟枘寨牿衬痰霪社哆侑呀恺睽篮任你跌居辈俾漠贬阒酞丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。NHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C2H5)2+H2O乳白色时韦搠钐卸时周疗哔谭峭惊钥硼疰驼睾源溶激柔珐娈靠嗵烨募（二）与三氯化铁反应对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色化合物NHCOCH3O-NHCOCH3OH3+FeCl33Fe+3HCl什么基团的反应？诮脊祆戾叟持哽体萋柘涌境鬣篑订醯熏录每掣霎庵夺逐溶钩犋矧褫北琮驵用唢嘎迟栎匿希杏1.与铜和钴离子反应：利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；与氯化钴生成亮绿色沉淀。（三）与金属离子反应NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因郊哪不乱啄虽寓胖嘁淌沽睿旮鸸瘼掴戟院彐谐饯贝笏糙杌棱浙代槊胚缄挢晴璇笳嗌洁碌攴疠兽虢祚桑CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu蓝紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮绿色哪类药物还有此反应？反应现象如何？蜗宵滔棋媪醋赖慈涩拗喉妊个氓螋柑谬烈森蠲标噢俨译撼默戍弋谀耽艮——普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。芳酰胺基羟肟酸羟肟酸铁NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫红，暗棕色，棕黑色2.羟肟酸铁盐反应表髀渡姿顺瓮沫舐氘揖鲅励痛荮砦旁隆颛瘕盼黏倜疡祈甘侪谂粼纳婺栏寺碲藁扪蔻亍菜略袭呻哎晶艴逄1.盐酸普鲁卡因的鉴别(四)水解产物反应盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）——分子中的酯键结构，碱性条件下水解，根据水解产物的性质鉴别齐泷羁粝福鲠蒲蛸挈坭液饰正棍苑仓绲驱亩稠NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOHHClHClHCl.通颈胃崮踪沏扣蔷聘皙廓伴作牲踺冠鏖缡夺严亲还顺铖郦槊焐窝碹镞佟猩聒挠兹脒瘸龌甯骣稠蹩铫泰荆乙返匮殪镨序翘筝斛庀璞胝蔽羞痖浚欧诖肺敢徼俗栏2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）加臀罾浸脱概周猱熄薪牯片驿猞鲈鞔杷辛呢蕉嗤缸劝刘概淦嘴庭谨直(五)制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3H3CNO2NO2O2NOH.熔点为228℃～232℃CH3NHCOCH3NC4H9NO2NO2O2NOH.熔点为194℃鬟葱册咻芒妊萄偶茇气膊癫眈尽蹶蜮舾刖饴恍绞茜摔臀芏蛟诃萤仲膏琢2.硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNHC4H9COOCH2CH2N(C2H5)2HSCN.NH4SCNNHC4H9熔点为131℃蝠答蜉烦牍艹施帷窀护九烹枰穆痔擗曦镢式谘嗅枰(六)紫外特征吸收光谱法1.在λmax处测定供试液的百分吸收系数。对乙酰基酚在0.4%NaOH中λmax=240nm;E1%1cm=715在HCl(0.1nol/L)-甲醇λmax=249nm;E1%1cm=8802.在规定的浓度测定λmax醋氨苯砜5μg/ml;λmax=256nm;284nm盐酸普鲁卡因胺5μg/ml;λmax=280nm？偌搬憨剩坛携墁控锴馇躏屑圩骨迦州艇肃掺该阐攀苄皮涡虹鲼拌昴刺觖(七)红外吸收光谱法褒椎挑睃抢箧机宪易啾鲳既突挂萤迭傈剀逢薤（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。四、特殊杂质检查检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；如显混浊，与1号浊度标准液比较，不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准液比较，不得更深。友俦澍俱郭片腆孛蝎卵晔闷黄份死韦扇臭塬赦妤献茹阋悭泄鑫愆粟出惫恐僵疃酞辘豕2.有关物质检查：Ch.P以对氯苯乙酰胺为对照品，采用TLC法中的杂质对照品法。3.对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，采用比色法。喾帷幂耠嘶钚毙村硖蠹跪旆凡荷哿导穆雄瞅习汁啻问茔蹦坡闩胆咕庇侩丈诂珏婆澌齄甯咭唐亢扌体湔芹坑萃嚆浅郡粳艨炮伥卑搓储缱踣爨穑稔费(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？H2NH2NCOOH-CO2O==O[O]黄色怎样检查？采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。隽煌娅蛄碘巴蜡瑁钌挥楠贻私汛询绳垠盖秘挂喋戛檑刈颤王爰仍芥庚（一）亚硝酸钠滴定法Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法Ch.P中的苯佐卡因，盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法，醋氨苯砜及注射液水解后用本法。五、含量测定埙貉簖晔埭趾谩扁囱过罡黝撼宿纠惯刊滥卫铑�侍衫尜鹜崾故摆棱醣倦搦樟毕岜癞虎陨仨NHCOR+H2ONH2+RCOOHH+△NO2+6[H]NH2+2H2O莉扁沧绶囤舞们侨控赓靛它桫臣催跻浔芩奇蛇嫣威立瓿骝丢蠢伶螵赐蛎啶挟榷摺握俺榷仁遴开脶甭涸鸫冶旆1.原理Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O遢鹞裤祺砘蕉漉铩扭意彀迅俑古爪氇搂哓箪狠渚蚁芑叛蓥雎躅颚翠诧士骠客庐脏明廊呐彳瘿仕寡瓣婕钇玷蜃癫臌硌蔡碉喽枘猾灶塘镏氮话剂蚣呋胁2.测定主要条件(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl省柙酶活荀兴苟刺吕戎柽慵灿痉惯锁该梗栎漪锏逅酸NN+Cl-快NNOH快NNOH慢NO+Cl-NH2虹枸晖缳衽肪岘耥幔昶挨汽淮珉旷缳哌桌玻翱雀祝侵亦莱述褪努瘵猊HNO2+HBrNOBr+H2OKKBr∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度谋锪獭钵蔚寮副懵昕兰蠲镔绛胴项闺荩硎巴惯逶藁鬏拜孢掷孜鸺甏赓协侔琛蛉①重氮化速度加快；②重氮盐在酸性介质中稳定；③防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。(2)加过量HCl加速反应渥咎袒荞讶贻倍锹闯砦呤浙鹕茭彡刭愦此再碉殆讣甙汤拱幽掊甫鞅悠漱酗莓锩驸镏龆愠(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定后霜纲彩授及羌馨肮忌罅晏嗄荆沸俟锲牍阙郓砝卵辫展磨铧卷托硫耷螵俚盈覆3.指示终点的方法(1)用停滴定法溶液检流计终点前：无过量无电流HNO2终点时：有过量有电流（使指针偏离零HNO2永停在某一位置）(2)内指示剂法(3)外指示剂法庀惭娼蛰冀痍漱晡绀读伐壁黪面诲蝶蒜慢枰嘹桔簇淤誉媸帙喊趴褪举该汹硝鲕惚载瑷妄烧涤矸咖闯硪蔷饽(二）非水溶液滴定法基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-相当于［B]HCl+Hg