07第十四章-黏膜递药系统1-2-节

第十四章黏膜递药系统•对于发挥全身作用而言，口服是最适宜的给药途径，但很多药物口服给药时会在胃肠道中降解或有严重的肝脏首过效应。利用人体腔道的可吸收黏膜递药，如肺粘膜、直肠黏膜、眼黏膜、口腔黏膜、鼻黏膜、阴道黏膜，可有效避免药物的首关效应，实现药物的局部定位给药或发挥全身治疗作用，在减少药物剂量、降低药物副作用的同时可显著提高药物的治疗效果。第一节肺粘膜递药•肺部吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适的介质中，以蒸气、气溶胶或干粉形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。•肺部吸入制剂包括：吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用液体制剂和可转变为蒸气的制剂。•本章主要介绍吸入气雾剂和吸入粉雾剂。一、肺部的生理结构•呼吸系统主要包括：•鼻•咽•喉•气管•支气管•肺上呼吸道下呼吸道•下呼吸道根据功能分为：传导性气道和呼吸性气道。呼吸性气道的表面积约为102m2，能更大限度与吸入气体或具治疗作用的药物颗粒接触。同时，肺泡上皮细胞和毛细血管总厚度仅为0.5~1μm，而且肺部的生物代谢酶主要分布在肺泡Ⅱ型细胞中，其活性低，无肝脏首关效应，因此肺部给药后药物吸收迅速。二药物的肺部吸收机制及特点•（一）药物的肺部吸收机制：•药物在肺部的吸收必须跨越气血屏障才能进入血液循环。•一般认为，上皮细胞是药物转运的主要屏障，药物以被动扩算或主动转运的机制穿越该屏障。•亲脂性药物一般以跨胞扩散形式吸收，而亲水性药物通过细胞旁路途径扩散。对于大分子药物，一般以囊泡转运的方式跨越上皮细胞层。（二）药物的肺部吸收特点•肺部吸入给药的主要优点：•1.肺部吸收面积大，总面积可达70~100m2，•2.肺泡表皮薄，肺泡壁或肺泡隔内有丰富的毛细血管，肺泡与周围的毛细血管衔接紧密（仅0.5~1μm），因此药物可通过肺泡快速吸收直接进入血液循环，避免了肝首过效应，提高药物的生物利用度；•3.肺部的化学降解和酶降解反应较低，药物被破坏的程度小；•4.药物可直接到达靶部位，因此可降低给药剂量及毒副作用，这对于需要局部长期治疗的疾病及其重要。三、影响药物肺部沉积的因素•（一）粒径的影响：•颗粒在肺部沉降的三种主要机制：惯性碰撞、重力沉降和布朗运动。•（二）患者自身因素影响•患者自身因素如吸入方式和肺部的生理变化也会对粒子沉降产生影响。•吸气体积越大，药物在肺呼吸性气道的沉降越多。•患者的疾病状态，如气管部位阻塞性疾病会影响药物的肺部沉积。四、影响药物肺部吸收的因素•（一）生理因素：•呼吸道的解剖结构、气流速度、屏气时间等生理因素会影响药物的肺部吸收。•呼吸道黏膜上的黏液层会影响药物的溶解和扩散。•呼吸道黏膜的酶可使药物失活。•上呼吸道纤毛清除不溶性粒子。•肺泡部位的不溶性粒子被巨噬细胞清除。•（二）药物理化性质的影响：•1.相对分子质量：大分子药物较难通过。•2.脂溶性：分子量100~1000D的药物吸收速率与水溶性有关，亲脂性药物可迅速吸收，亲水性药物主要通过细胞旁路吸收，吸收速率较慢。•3.溶解度与溶出速度：低溶出速率能延长药物的滞留时间，但过低的溶出速率会增加药物被黏膜纤毛清除和细胞吞噬的概率。•4.吸湿性：吸湿性小的药物更适合肺部给药。•（三）其他：•制剂的处方组成、给药装置会影响药物粒子的大小、形态和喷出速度，进而影响药物在肺内的沉积部位，从而影响药物吸收。五、气雾剂•一、气雾剂（aerosol）是含药溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具有特殊阀门系统的耐压容器中制成的制剂。•（一）气雾剂分类：•1．按分散系统•（1）溶液型气雾剂•溶液型气雾剂是指药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。•（2）混悬型气雾剂•混悬型气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。•（3）乳剂型气雾剂•乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。••按相组成分类•（1）二相气雾剂溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。•（2）三相气雾剂乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气－液－固，气－液－液三相组成。气－液－固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气－液－液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。•按用药途径分类•（1）吸入用气雾剂：指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。•（2）非吸入用气雾剂•系指直接喷到腔道粘膜（口腔、鼻腔、阴道等）的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂等。•（二）气雾剂的组成：•气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。•1.抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器中，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响，同时也要根据气雾剂用药目的和要求加以合理的选择。•抛射剂：分液化气体和压缩气体两类，主要是液化气体。•适宜的沸点•常温下蒸气压大于大气压•无毒、不易燃易爆、无色无臭•性质稳定，不与药物容器发生反应•价廉易得无色无臭无味理想的抛射剂•原理：液化气体常压下沸点低于大气压，阀门系统开放时，压力突然降低，抛射剂迅速气化，将容器内药液分散成极细的微粒，通过阀门系统释放，达到作用部位发挥疗效。抛射剂分类•（1）氟氯烷烃•氟氯烷烃类（CFCs）亦称氟里昂(freon)，是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。•常用的抛射剂F11F12F114•（2）碳氢化合物类•丙烷、异丁烷、正丁烷等•价廉易得，基本无毒，化学性质稳定•不含卤素，可用于含水的气雾剂•没有环境保护问题，但是易燃易爆•主要用于局部用气雾剂•氢氟氯烷烃类与氢氟烷烃类（HFA）•美国安万特公司的NasacortHFA鼻用气雾剂是美国FDA批准的首个以氢氟烷烃替代氟氯烷烃的糖皮质激素干粉气雾剂，治疗过敏性鼻炎。•（3）压缩气体•二氧化碳、氮气、一氧化氮•化学性质稳定、不与药物反应，不燃烧抛射剂用量•用量越大，蒸气压越高，喷射能力越•强，液滴越细。•溶液型气雾剂：抛射剂用量20%~70%•混悬型气雾剂：抛射剂用量30%~45%•乳剂型气雾剂：抛射剂用量8%~10%•一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。喷射能力取决于抛射剂用量及自身蒸汽压c药物与附加剂•药物——呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等•附加剂——潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等（三）气雾剂的装置耐压容器玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。阀门系统要求：不与药物和抛射剂起作用，耐压，轻便，价廉等。功能：密封和提供药液喷射的通道。要求：对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。（三）气雾剂的制备•（一）气雾剂的处方设计•1.溶液型气雾剂•如果药物能够溶解于抛射剂中可制成溶液型气雾剂•辅助性溶剂既可与抛射剂混溶，又可增加药物溶解度，这类溶剂被称为潜溶剂(cosolvent)，潜溶剂作用是要让药物溶解得到澄明的匀相溶液•乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作为潜溶剂，但须要注意其毒性和刺激性•乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用气雾剂•溶液型气雾剂处方设计与给药途径有关•局部麻醉、消炎、喷保护膜、口腔、吸入、鼻腔给药•局部用：抛射剂用量为50-90%•口、鼻腔用：抛射剂用量可达99.5%•吸入气雾剂需要较高的分散度且药物剂量要小•抛射剂用量越大，喷出的液滴越细•吸入气雾剂的液滴：5-10µm•局部气雾剂的液滴：50-100µm•制备溶液型气雾剂时注意的问题：•抛射剂与潜溶剂对药物溶解度与稳定性的影响；•喷出液滴的大小与表面张力对用药部位的影响；•抗氧剂、防腐剂、潜溶剂对用药部位的刺激性；•吸入剂中各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留。•2.混悬型气雾剂•当药物成分不溶于抛射剂或抛射剂与潜溶剂混合液，或潜溶剂不符合临床用药要求时，可制成混悬型气雾剂•这类气雾剂常需要加入一些表面活性剂或分散剂•混悬型气雾剂成功例子：镇喘药、甾体类激素、抗生素•制备有一定的难度：颗粒变大、聚集、结块、堵塞阀门•水分含量：混悬型气雾剂含水量0.02%•微粒粒度：—般在微米的数量级•吸入:1-5µm，10µm。•局部:40-50µm•药物的溶解度：•为防止药物颗粒长大，一般应选用在抛射剂中溶解度最小的衍生物（如不同的盐基）；衍生物不影响药效的发挥。•例：肾上腺素重酒石酸盐与其盐酸盐相比，在抛射剂中溶解度更小、而且在肺部组织中有一定的溶解度，故肾上腺素的重酒石酸盐被用于制备吸入型气雾剂•多晶型药物一般不能用于制备气雾剂•口腔、吸入或鼻腔•用一些表面活性剂，以降低表面张力，有利于药物分散•表面活性剂吐温-85、卵磷脂衍生物、乙醇•表面活性剂无毒、可生物降解、对用药部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）无刺激性•局部用气雾剂•可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂•3.乳剂型气雾剂••药物•抛射剂•表面活性剂（乳化剂）•水性/油性介质•药物可根据其性质不同溶于水性或油性介质中•抛射剂不能与水混溶，但可以与处方中的油性介质混溶，成为乳剂的内相(O/W型)或外相(W/O型)。组成填充抛射剂•压灌法和冷灌法二种，压灌法较常用••1．压灌法•压灌法是在药液分装后，将阀门系统安装在耐压容器上，并用封帽扎紧，然后用压装机进行抛射剂的填充。•设备简单；损耗较少；对水不稳定的药物可用此法。•2．冷灌法•冷灌法需要先通过冷灌设备将药液冷却至低温(-20℃左右)，并进行药液的分装，然后将冷却至低温(-30至-60℃)的液化抛射剂灌装到气雾剂的耐压容器中，封帽扎紧。•乳剂型或含水分的气雾剂不适于用此法进行灌装。半自动灌封机全自动灌封机气雾剂的质量评定•递送剂量均一性•每瓶总揿次检查•微细粒子剂量•微生物限度•每揿主药含量•喷射速率喷出总量每揿喷量粒度装量无菌六、喷雾剂•一、喷雾剂（spays）是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时节助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。•可分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。以局部应用为主，喷射雾滴较大，不是加压包装。•特点：•局部治疗为主、雾滴较大，制备方便，成本较低。•常见以鼻腔、体表喷雾给药•如抗组胺药物（治疗鼻腔充血、过敏等）；抗菌药等（治疗烫伤或晒伤）；含抗菌剂、除臭剂的喷雾剂（治疗口臭、喉炎）•（二）喷雾装置：•喷雾用阀门系统（手动泵）•容器•塑料瓶（白色不透明，质轻但强度高，便于携带）•玻璃瓶（棕色透明，强度差）要求：无毒、无刺激，性质稳定，不与药物相互作用•（三）喷雾剂的质量评价•1.每瓶总喷次•2.每喷喷量•3.每喷主药含量•4.递送剂量均一性•5.微细粒子剂量•6.装量差异•7.装量•8.无菌•9.微生物限度七、粉雾剂•一、粉雾剂（powderaerosols）是指或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。•吸入粉雾剂与气雾剂及喷雾剂相比优点：•1.患者主动吸入药粉，易于使用；•2.无抛射剂，避免污染；•3.给药方式灵活，剂量准确；•4.不含防腐剂及乙醇等溶剂，对病变黏膜无刺激；•5.药物呈干粉状，稳定性好，干扰少。适合多肽和蛋白药物给药。•吸入型粉雾剂(powderaerosolforinhalation)和非吸入型粉雾剂。•吸入型粉雾剂系指微粉化药物或药物与载体以胶囊、泡囊