08--第十四章黏膜递药系统3.4.5节

第十四章黏膜递药系统第三节眼黏膜递药•眼黏膜递药制剂系指直接作用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的制剂。•眼用制剂主要用于消炎、杀菌、散瞳、治疗青光眼、降低眼压等。•目前，眼用制剂中90%以上是溶液型滴眼剂和眼膏剂。•滴眼剂滴入眼部后，药液滞留于泪膜中的时间很短，大约只有5%的药物能够被吸收进入角膜。一、眼部的生理结构•1.角膜（cornea）：角膜直径约为11.7mm，厚0.5~0.7mm，且中间比边缘厚。角膜由上皮、基质及内膜构成。角膜上皮是水溶性药物吸收的主要障碍；角膜基质是脂溶性药物吸收的主要障碍。•2.结膜（conjunctiva）：眼睑和眼球上的结膜是一层薄薄的血管化的薄膜，其表面积为18cm2，结膜上皮的紧密连接是药物透过结膜的主要屏障。•3.巩膜(sclera)：巩膜覆盖眼球表面的5/6，并保持眼部结构的完整性。巩膜有三层：巩膜外层、巩膜基质和棕黑层。巩膜主要由黏多糖和胶原纤维束构成。药物可通过血管周围间隙、凝胶样黏多糖水性介质以及胶原网状系统的间隙透过巩膜。二、药物的眼部吸收途径及特点•（一）药物的眼部吸收途径：•1.角膜途径：•药物→角膜→前房→虹膜→眼球内部•角膜由脂肪外层、水性中层和粘蛋白内层组成，内外层较薄，中层较厚，角膜无血管，是阻止外来物质侵入屏障。•2.结膜途径：•药物→结膜→巩膜→眼球后部•结膜有血管，巩膜血管少（二）药物的眼部吸收特点•眼黏膜递药具有以下优点：•1.眼部给药简单经济；•2.可避开肝脏首过效应；•3.眼部组织免疫反应不敏感，适用于蛋白多肽类等口服不吸收的药物。•理想的眼黏膜递药系统应具备下述性质：角膜和结膜透过性好，在角膜前的停留时间延长，无刺激性，使用舒适，具有适宜的流变学性质。三、影响药物眼部吸收的因素•（一）生理因素及用药频率•滴眼剂一般滴入结膜囊内给药，药液必须首先与泪液结合才能到达眼球表面，然后向眼内转运。通常结膜囊内泪液容量为7~10μl，正常状态下泪液的分泌量为1μl/min。如不眨眼，结膜囊内最多容纳20~30μl药液。1滴药液约50μl，考虑泪液对药液的稀释，约70%的药液随泪液从眼部溢出，若眨眼则有90%的药液损失。增加滴药次数，有利于提高主药的利用率。•（二）药物的理化性质：•药物的理化性质，如溶解度、分子大小及形状、荷电量及离子化程度均影响药物在角膜中的转运途径及速率，通常非离子型比离子型更容易渗透脂质膜。•（三）剂型因素：•对于溶液型滴无眼剂，溶液的ph、浓度、黏度、表面张力等均可影响药物透过角膜的量和作用时间。•通过使用能延长药物眼部滞留时间的剂型，如眼用即型凝胶、离子交换树脂、眼膜剂、眼用植入剂，以及基于纳米粒、脂质体、微乳的贮库型等都能增加药物的角膜透过率，提高治疗效果。•（四）前药•对于一些具有良好疗效但由于亲脂性差或亲水性差而很难渗透进入眼部的药物，可通过将其制成前药来增加药物的眼部吸收。四、常用的眼用制剂•眼用制剂（ophthalmicpreparation）系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。眼用制剂眼用液体制剂：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼用固体制剂：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂所有眼用制剂在启用后最多可使用4周！！！（一）滴眼剂•滴眼剂（eyedrops）系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂，可分为溶液、混悬液和乳状液。•所加辅料不应降低药效或产生局部刺激性。•适当增加滴眼剂黏度，可增大药物在眼部的滞留时间，延长药效。常用的增稠剂有甲基纤维素、卡波姆和羟丙甲纤维素等。•滴眼剂的三种生产工艺•（1）药物性质稳定的眼用液体制剂的工艺流程：（2）主要不耐热品种，全部采用无菌操作法制备。（3）对用于眼部手术或眼外伤的制剂，应制成单剂量包装，保证完全无菌，如聚乙二醇滴眼液。洗眼液用输液瓶包装，按输液工艺处理。•1.滴眼剂的制备：•（1）容器及附件的处理：•用于滴眼液灌装的材料有玻璃瓶和塑料瓶两种。玻璃瓶的洗涤方法与注射剂容器相同，可用干热灭菌法。•塑料瓶有软塑料瓶和硬塑料瓶两种，塑料瓶可用气体灭菌。•注意：塑料与药液间的相互作用，以及增塑剂对药液的污染，使用前，需要做包材相容性验证。•橡皮塞、橡皮帽的处理方法与输液橡胶塞的处理方法类似。•（2）药液的配滤：•滴眼剂必须是无菌制剂，小剂量可在无菌操作柜中进行，大量生产要按照注射剂的生产工艺要求进行。所用容器必须干热灭菌或用杀菌剂（75%乙醇配置的0.5%度米芬溶液）浸泡灭菌，用前再用蒸馏水洗净。操作者双手用75%乙醇消毒或带灭菌手套。•滴眼剂的配制与注射剂的工艺过程基本一致。•（3）无菌灌装：•目前生产上均采用减压灌装，灌装方法随瓶的类型和生产量的大小而改变。•（4）质量检查：•（5）印字包装：印字同注射剂。滴眼剂包装形式很多，可根据具体条件选用。•2.滴眼剂的质量评价及要求：•（1）pH值•正常眼可耐受的pH为5.0～9.0。pH6～8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。•（2）渗透压•眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。•（3）无菌•眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。•用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内。•滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2小时内达到无菌。•（4）可见异物•滴眼剂的可见异物要求比注射剂要低些。•混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15μm以下的颗粒不得少于90%，50μm的颗粒不得超过10%。•不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。•（5）粒度：混悬型滴眼剂应进行药物颗粒的粒度检查。取供试品强烈振摇，立即量取适量置于载玻片上，共涂3片。每个涂片上大于50μm的粒子不得超过2个，不得检出大于90μm的粒子。•（6）沉降体积比：混悬型滴眼剂（含饮片细粉的除外）不应结块或聚集，经振摇应易再分散。沉降体积比不应低于0.9•（7）装量：每一容器的装量，除另有规定外，应不超过10ml。•（8）装量差异：取供试品20个，分别称定内容物重量，计算平均装量，每个装量与平均装量相比较超过平均重量±10%者不得超过2个，并不得有超过平均重量±20%者。检查含量均匀度，可不再进行装量差异检查。•氯霉素滴眼剂•[处方]处方分析•氯霉素0.25g(主药)•氯化钠0.9g(渗透压调节剂)•尼泊金甲酯0.023g(抑菌剂)•尼泊金丙酯0.011g(抑菌剂)•蒸馏水加至100ml(溶剂)•[制备]取尼泊尔金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60度时溶入氯霉素和氯化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100度30min灭菌。•[注解]氯霉素对热稳定，配液时加热以加速溶解，用100度流通蒸气灭菌；处方中可加硼砂、硼酸做缓冲剂，亦可调节渗透压，同时还可增加氯霉素的溶解度，但此处不如用生理盐水为溶剂稳定且刺激性小。•（二）眼膏剂•眼膏剂（eyeointments）系指有原料药物于是以的基质均匀混合，制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼用半固体制剂。•优点：•基质无水且化学惰性；•结膜内保留时间长，可起到长效作用；•减轻眼睑对眼球的摩擦；•夜晚使用减少给药次数，延长眼内滞留时间。•缺点：油腻感强，视力模糊。•1.眼膏剂的制备：一般先制备眼膏基质，然后采用适宜方法加入主药，制成眼膏剂。眼膏剂基质应过滤并灭菌，不溶性原料应制成极细粉。•（1）眼膏剂基质的制备•（2）含药眼膏剂的制备：•主药吸水且性质稳定------用注射用水溶解后，加基质，研和，倍量稀释加入其他基质，研匀。•主药不溶于水或不宜用水溶解------无菌条件下将药物研细过9号筛，再与基质研匀。•2.眼膏剂质量检查：•粒度•金属性异物：取供试品10个，分别将全部内容物置于底部平整光滑、无可见异物和气泡、直径为6cm的平底培养皿中，加盖。10个供试品中含金属性异物超过8粒者不得超过1个，且总数不得过50粒。•无菌•装量•装量差异•局部刺激性：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂应均匀、细腻、无刺激性，并涂布与眼部，便于原料药物的分散吸收。三、洗眼剂•系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。•质量要求同注射剂•制备方法同输液第四节口腔黏膜递药•口腔黏膜递药系统（buccalandsublingualdrugdeliverysystem）是指药物经口腔黏膜吸收后发挥局部或全身治疗作用。•口腔黏膜给药分为三类：舌下黏膜给药、颊粘膜给药和局部给药。•口腔黏膜给药特点：给药方便且可随时停止，适合小儿和吞咽困难的患者或缺水条件下使用。•广泛应用于心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病等各类药物。一、口腔黏膜的生理结构•口腔黏膜的面积约200cm2,不同部位的结构和功能不同。•口腔黏膜硬腭黏膜和齿龈黏膜为角质化上皮，构成口腔的保护屏障；而颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，有利于吸收，是用于全身给药的主要部位。二、药物的口腔黏膜吸收途径及特点•（一）药物口腔黏膜吸收途径•1.跨细胞膜途径：适用于小分子和非离子型药物，属于被动扩散。分子量越小，疏水性越强，扩散通过粘膜层速度越快。对于分子量小的水溶性分子糖和氨基酸也具有渗透性。•2.细胞旁路途径：适用于极性或水溶性药物。•（二）药物的口腔黏膜吸收特点：•优点：•1.药物通过毛细血管直接进入体循环，避开肝首过效应及胃肠道破坏。•2.起效快，可用于急症治疗。•3.口腔黏膜处酶活性低，可减少药物酶降解。•4.口腔黏膜对外界刺激的耐受性强。•5.给药方便。•6.既可局部治疗，又可发挥全身作用。•缺点：•1.可渗透吸收面积小•2.唾液分泌、咀嚼、吞咽等口腔活动影响吸收。•3.对药物的味觉要求高。•4.只有药理活性高的药物适合该系统。三、影响药物口腔黏膜吸收的因素•（一）生理因素•1.口腔黏膜的渗透性：•口腔黏膜渗透性顺序为：舌下黏膜颊黏膜牙龈黏膜≈硬腭黏膜。•2.唾液的影响：•唾液的流速影响其PH的组成，唾液PH的改变会影响药物的解离状态，婴儿影响药物的渗透性。•3.酶系统的影响：口腔中含有的一些降解酶，会导致药物的降解，影响药物吸收。但与胃肠道相比，口腔中酶活性要低很多。•此外，口腔运动对药物在黏膜处的停留时间有较大影响，如进食、说话、不自主吞咽等均会导致药物的快速流失。睡眠可显著延长口腔贴片的停留时间。（二）药物的理化性质•1.溶解度药物在渗透通过黏膜前必须先溶解于口腔黏液，某些药物由于在口腔黏液中的溶解度极低，不适宜制成口腔制剂。•2.相对分子质量：亲水性物质主要经细胞旁路途径吸收，因此其吸收速度与分子量大小有关，小分子药物能迅速透过口腔黏膜，分子量2000D的药物其口腔黏膜渗透性急剧下降；大分子药物不使用吸收促进剂生物利用率低。•3.脂溶性：脂溶性大，分子体积小的易透过口腔黏膜。•4.解离度：口腔黏膜属于脂质膜分子型药物易于通过，离子型药物难于透过。•5.药物与黏膜的相互作用：药物所带电荷会影响药物吸收，带正电荷的药物能与口腔黏膜中带负电的组分结合，有利于吸收。（三）剂型因素•口腔给药常用的剂型有贴剂、膜剂、喷雾剂、散剂、凝胶剂、软膏剂等。•贴剂、膜剂比喷雾剂、散剂停留时间长。•目前研究最多的是生物黏附制剂，其可与黏膜层接触，通过疏水键、氢键、静电吸引力等产生黏附特性，延长药物在口腔内的作用时间，利于药物吸收，并具有缓释作用。四、口腔黏膜常用剂型•（一）液体制剂：溶液剂、混悬剂等，一般起局部作用。•（二）半固体制剂：凝胶剂、糊剂、乳膏剂、软膏剂等，可局部，可全身起效。•（三）固体制剂：口腔贴剂、膜剂、贴片、黏附片、舌下片等，可局部、全身起效。五、质量评价•不同口腔黏膜剂型所需要满足的质量评价指标：第五节鼻黏膜递药•鼻用制剂系指直接用于鼻腔，药物经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。•一、鼻腔的生理结构及药物吸收途径•根据药物性质不同，同其他黏膜相似，药物经鼻黏膜的吸收主要通过两种途径：细胞旁路途径和跨细胞途径。细胞间的水性通道为水溶性药物的主要吸收途径，其吸收程度受限于药物的分子量；其他药物主要通过被动扩散跨