成人急性淋巴细胞白血病诊断治疗的专家共识

中国成人急性淋巴细胞白血病诊断及治疗的专家共识急性淋巴细胞白血病是淋巴细胞恶性增殖性疾病起源于单克隆B淋巴细胞和T淋巴细胞的前体细胞，特点是骨髓和外周血中出现大量原始和幼稚淋巴细胞，它的增生及聚集抑制正常造血，出现三系细胞减少。病因1.电离辐射2.化学因素（苯，烷化剂）3.病毒（EBV）4.遗传因素5.其他血液病的最终转变临床表现11.贫血（较早出现并渐加重，表现苍白、无力、头晕、心悸、厌食和浮肿等）2.出血（皮肤出血点、瘀斑、鼻衄、牙龈和口腔黏膜出血，月经增多等；重时有血尿、消化道出血甚者可发生颅内出血）3.发热和感染（一半的病人由发热起病，上呼吸道及肺部感染、肛周感染和胃肠炎较常见）临床表现21.肝脾和淋巴结肿大2.骨和关节疼痛3.中枢神经系统白血病4.睾丸白血病主要内容诊断分型预后分组治疗预治疗Burkitt白血病/淋巴瘤的治疗Ph阴性ALL的治疗Ph阳性ALL的治疗:(1)非老年(2)老年患者CNSL的预防和治疗ALL疗效判断标准1、法美英协作组关于ALL的形态学分型法国、美国、英国（FAB）协作组于1976年用Romonowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数量、细胞胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对ALL各亚型细胞特征归纳如下表：L1：原幼淋巴细胞以小细胞为主，大细胞25%,核圆形，偶有凹陷与折叠，核染色质粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚，胞质少，轻或中度嗜碱，细胞化学显示MPO和SBB阴性，阳性细胞3%,PAS阳性呈颗粒或块状阳性，NSE阴性。L2：原幼淋巴细胞以大细胞为主，25%,核型不规则，可见凹陷与折叠，核染色质较疏松，结构不一致，核仁1个或多个较清楚，胞质量常较多，轻或中度嗜碱，有些细胞深染，细胞化学同L1。L3：亦称Burkitt型，原幼淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主，核形较规则，染色质呈均匀细点状，核仁明显，1个或多个，呈小泡状，胞质量较多，深蓝色，空泡明显，多呈蜂窝状，细胞化学同L1。2、2008年WHO标准前体B--ALL：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系：CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT^+。占ALL中80%~~85%。前体T-ALL：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系：CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TDT亦可阳性，占ALL中15%~~20%WHO将L3（BurKitt型）归入成熟B细胞肿瘤中Burkitt淋巴瘤/白血病：(1)细胞形态学：a.典型BL；b.变异型：浆细胞样和不典型Burkitt／Burkitt样BL。(2)免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10，100%的细胞Ki-67阳性。(3)遗传学：肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改变。Burkitt淋巴瘤/白血病的预后不良因素包括：年龄偏大体能状况差疾病晚期(III期以上)骨髓(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统受累乳酸脱氢酶(LDH)增高等。二.成人ALL的预后分组(1)标危组年龄35岁，白细胞计数B-ALL30×109/L、T-ALL100×109/L，4周内达CR。(2)高危组年龄大于35岁，白细胞计数(WBC)B-ALL≥30×109/L、T-ALL≥100×109/L。免疫分型为前B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴有t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL-AF4；达CR时间超过4周。三.ALL的治疗ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。(一)ALL的预治疗Burkitt淋巴瘤/白血病诊断后应进行预治疗，防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉用，连续3-5天。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用(200mg/m2/d，静脉滴注，连续3-5天)。确诊急性淋巴细胞白血病(Ph阴性或Ph阳性)：若WBC≥50109/L，或者肝脾、淋巴结肿大明显，则使用预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉用，连续3-5天。可以和CTX联合应用(200mg/m2/d，静脉滴注，连续3-5天)。(二)Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗诱导缓解和缓解后治疗治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程应不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD（HD-MTX+HD-Ara-C）方案；GMALL方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(美罗华)可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行。考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植(Allo-SCT)，无供体者可以考虑自体干细胞移植(ABMT)。(三)．Ph阴性急性淋巴细胞白血病(Ph--ALL)的治疗NCCN2012关于Ph-ALL诱导治疗意见年青成人和青少年(AYA)：临床试验或参考儿童方案的多药化疗。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PETHEMAALL-96方案等)——VDLP、VDCLP40-64岁：临床试验或多药化疗。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRCUKALLXII/ECOG2993等)65岁：临床试验、或多药化疗、或糖皮质激素。诱导治疗至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物(如柔红霉素-DNR、去甲氧柔红霉素-IDA、阿霉素、米托蒽醌等)、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶(L-ASP)组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。共识推荐诱导治疗中：(1)蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用(连续2-3天；第1、3周，或仅第1周用药)；也可以每周用药一次。用药参考剂量：DNR30-60mg/m2/d2-3天、IDA8-12mg/m2/d2-3天、米托蒽醌(Mitox)6-10mg/m2/d2-3天(5mg/支；如果为2mg/支，剂量调整为6-8mg/m2/d)。(2)单次应用CTX剂量较大时(超过1g)可以予美司钠解救。(3)诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28(±7)天判断疗效，未能达CR的患者进入挽救治疗。CR后的巩固强化治疗：(1)治疗分层：达CR后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供体。(2)达到CR后应尽快进入缓解后（巩固强化）治疗：缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效（尤其是高危组患者），最常用的方案包括6~8个疗程的治疗：含大剂量MTX、Ara-C、L-Asp的方案2~4个疗程，再诱导方案1~2个疗程。在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物（糖皮质激素、VCR、L-Asp等）的应用。①一般应含有HD-MTX方案：MTXl～3g／m2（T-ALL可以用到5g／m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意四氢叶酸钙的解救，解救至血清MTX浓度0.1μmol／L(至少应低于0.25μmol／L)可停止解救。②可选择Ara-C（标准剂量或大剂量）为基础的方案。③可继续应用含L-Asp的方案。④缓解后6个月左右参考诱导治疗方案再予诱导强化1次。(3)干细胞移植：有合适供体的患者(尤其是高危/极高危患者、MRD持续阳性的标危组患者）建议行异基因干细胞移植。无合适供体的高危组患者(尤其是MRD微小残留病监测持续阴性者)、标危组患者可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行自体干细胞移植(ABMT)。ABMT后的患者应继续予一定的维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者可继续巩固强化治疗。维持治疗ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案：6-巯基嘌呤(6-MP)60-100mg/m2每日一次，MTX15-30mg/m2每周一次。注意：(1)6-MP晚上用药效果更好，可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能。(2)ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。(3)自取得完全缓解后总的治疗周期至少2年。(四)．Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗(Ph+-ALL)诱导治疗：(一)非老年(年龄55岁)Ph+-ALL的治疗和一般Ph阴性ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗；鼓励进行临床研究。一旦融合基因或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph＋-ALL治疗序列：(1)Ph/BCR-ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。(4)建议于诱导化疗结束时(约为治疗的第28±7天左右)复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR/ABL融合基因，判断疗效。(5)有干细胞移植条件者，行HLA人类白细胞抗原系统配型，寻找供体。(2)自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼等)，伊马替尼用药剂量400mg-600mg/日，持续应用。若粒细胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持续时间较长(超过1周)、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患者的风险。(3)血像恢复后(白细胞≥1x109/L，血小板≥50x109/L)可以进行鞘内注射。缓解后治疗Ph/BCR-ABL阳性ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束(无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案)。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行Allo-SCT；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植。Allo-SCT后应定期监测BCR/ABL融合基因表达，伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。无供体、无条件或其他原因不能行Allo-SCT治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择ABMT，ABMT后的患者可予继续伊马替尼(无条件者用干扰素)维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗。CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。维持治疗可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗(可以联合VCR、糖皮质激素，至CR后2年)。不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素(可以联合VCR、糖皮质激素)维持治疗，300万单位/次，1次/隔日(可以联合VCR、糖皮质激素)，缓解后至少治疗2年。维持治疗期间应尽量保证3-6个月复查一次：血常规、骨髓象、染色体核型和/或融合基因(BCR/ABL)。老年（≥55岁）Ph+-ALL的治疗：可以在确诊后采用伊马替尼+V(D)P为基础的治疗。伊马替尼连续应用，V(D)P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年。(五)微小残留病(MRD)的监测ALL整个治疗期间应强调MRD的监测：(1)早期—诱导治疗期间(第14天)或结束时(第28天)；(2)缓解后定期监测，应保证缓解后第16、22周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。MRD的监测一般采用流式细胞术，表达特殊融合基因者(如BCR/ABL)可以结合基因表达。(六)．中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断、预防和治疗诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出CNSL下列诊断标准：脑脊液白细胞计数≥0.005×109／L，离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。CNSL的预防、治疗任何类型的成人ALL均应强调中枢神经系统白血病的早期预防。预防措施可以包括：(1)鞘内化疗；(2)放射治疗；