GLP-1与DPP-4对比

GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差别吗？诺和力®（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次内容•基于肠促胰素治疗的药物分类及特点•GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖•尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者n=14正常人n=8静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.胰岛素(mU/L)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33糖耐量受损n=15Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病n=54GLP-1相关药物的两种治疗机制Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:365–72GLP-1释放食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1(9-36)时间(小时)3060901208161220240GLP-1(pmol/L)时间(分钟)3060901200600GLP-1(pmol/L)利拉鲁肽7天0.006mg/kgOD*(n=13;T2D)西格列汀12周100mgOD(n=12;T2D)120180240进餐AdaptedfromDegnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Aaboeetal.DiabetesObesMetab2010;12:323–33与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体内GLP-1达到药理浓度*利拉鲁肽的GLP-1水平按照1.5%游离利拉鲁肽量计算利拉鲁肽药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用生理水平GLP-11(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:46pM健康人血浆GLP-1:41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:126pM2型糖尿病患者Vilsbølletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9Højbergetal.Diabetologia200810已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀维格列汀沙格列汀基于肠促胰素的治疗人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）内容•肠促胰素治疗的药物分类及特点•GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1和DPP-4i比较的试验：LIRA-DPP-4i18–80岁成年T2D患者HbA1c:7.5–10.0%BMI:≤45kg/m2使用二甲双胍≥1500mg3个月以上随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行总人数=665利拉鲁肽1.8mgsc+MET0.6mgOD1周1.2mgOD1周西格列汀100mgOD+MET主体研究26周26周利拉鲁肽1.2mgsc+MET0.6mgOD1周26周延长期研究0.6mgOD1周1.2mgOD1周Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–561.2mgOD1.8mgOD6.06.57.07.58.08.59.00481216202428323640444852与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低HbA1cHbA1c(%)0.0bothp0.0001Pratleyetal.Lancet2010,375:1447-56;Pratleyetal.IntJClinPract2011;65(4):397-4077.7%7.2%7.0%bothp0.00017.6%7.2%7.0%-1.30-1.50-0.90-2.0-1.5-1.0-0.50.0从基线到52周变化(%)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg时间(周)不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有效降低HbA1c-0.9-1.2-1.2-1.4-1.9-0.4-1.0-1.1-1.2-1.8-0.3-0.7-0.5-0.9-1.3-2.0-1.5-1.0-0.50.0A1c7.5%A1c7.5-8%A1c8-8.5%A1c8.5-9%A1c9%***†††AnalysisincludesdatafromtheLiravs.DPP-4istudy;*p0.05vs.sitagliptin;†p0.01vs.sitagliptinDaviesetal.ADA2011:Abstract2314-PO7.57.5–88–8.58.5–99糖尿病的严重程度基线HbA1c(%)ChangeinHbA1c(%)Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgSitagliptin100mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当NS,无统计学差异备注:一例利拉鲁肽1.2mg治疗在26周主体试验中出现重度低血糖发作0.1430.1540.1370.000.020.040.060.080.100.120.140.160.18Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mgMinorhypoglycaemia(Events/patient/year)p=NSPratelyR,etal.IntJClinPract,April2011,65,4,397–407;Pratleyetal.Lancet2010,375:1447-56轻度低血糖发生率（事件/患者/年）利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg利拉鲁肽改善β细胞功能较西格列汀明显020406080100Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mgHOMA-B(%)p0.0001p0.0001NS平均值;数据来自FAS,LOCF于52周治疗后Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407；52周数据利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg深色柱体=基线值浅色柱体=从基线值变化24.2%26.0%2.8%-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00481216202428323640444852Changeinbodyweight(kg)Time(weeks)利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀bothp0.0001-1.20kg-2.80kg-3.70kg西格列汀100mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mgBothp0.0001-0.96kg-2.86kg-3.38kgPratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407；利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg患者(%)时间(周)02468101214160481216202428323640444852250610141822303438424626利拉鲁肽引起的恶心为一过性•利拉鲁肽恶心的发生在初始阶段较高，但是短暂。Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407；52周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀(DTSQs)Mean±2SE;dataarefromthePROanalysisset.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariatePratelyR,etal.IntJClinPract,April2011,65,4,397–407利拉鲁肽1.2mg西格列汀100mg利拉鲁肽1.8mg3.34.33.0P=NS总体治疗满意度评分变化（DTSQs）LIRA-DPP-4i延长期研究18–80岁成年T2D患者HbA1c:7.5–10.0%BMI:≤45kg/m2使用二甲双胍≥1500mg3个月以上随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行总人数=665利拉鲁肽1.8mgsc+MET0.6mgOD1周1.2mgOD1周西格列汀100mgOD+MET主体研究26周26周利拉鲁肽1.2mgsc+MET0.6mgOD1周26周延长期研究0.6mgOD1周1.2mgOD1周Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–561.2mgOD1.8mgOD西格列汀转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步降低52周时转为使用利拉鲁肽的患者西格列汀西格列汀利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg0.0048121620242832364044485256606468727680时间（周）-0.24-0.45-0.8-0.6-0.4-0.20.0ChangeinHbA1c(%)Sitagliptin→liraglutide1.2mgSitagliptin→liraglutide1.8mgHbA1c(%):基线52周8.47.28.47.6p=0.006p=0.0001Pratleyetal.Diabetes2011;60(Suppl1):Abstract1119-P西格列汀转为利拉鲁肽治疗后体重显著下降52周时转为使用利拉鲁肽的患者西格列汀西格列汀利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg94.3kg93.0kg基线体重048121620242832364044485256606468727680时间（周）体重变化（Kg）Pratleyetal.Diabetes2011;60(Suppl1):Abstract1119-P西格列汀—利拉鲁肽1.8mg-1.64-2.48-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0Sitagliptin→liraglutide1.2mgSitagliptin→liraglutide1.8mg平均体重变化(kg)体重(kg):基线52周94.392.893.091.6P0.0001p0.0001西格列汀—利拉鲁肽1.2mg西格列汀—利拉鲁肽1.8mgGLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂++增强GLP-1活性1+++增加胰岛素合成和分泌1+++增强β细胞功能1-3+++减少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃肠道不良反应1-3++减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-