c3肾小球肾病-ppt课件

C3肾小球肾病董建华概述Ｃ３肾小球肾病（C3glomerulopathy，C3G）是新近发现的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球肾炎。Verroust等在1974年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光下仅见C3沉积，未见免疫球蛋白和C1q沉积。Fakhouri等在2019年正式提出C3肾小球肾炎的概念，免疫荧光下见明显的C3沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不论沉积部位。2019年在英国剑桥首次召开了C3肾病专家共识会，明确了概念?免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积?包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）DDD：C3沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积C3GN：单纯C3沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和C1q沉积?光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数光镜下表现正常免疫荧光DDDC3GNC3GN仅41YD只有补体C3沉积，不伴免疫复合物沉积，59%可伴IgM沉积（最高80%以上C3免疫荧光在2+以上C3免疫荧光强度较其他免疫分子强度级别≥2+C3GNC3沉积C3GNIgG沉积免疫荧光a.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积b.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积c.C3GN电子致密物沉积，基底膜增宽d.C3GN上皮下驼峰样电子致密物沉积电镜分型MPGNIMPGNIIMPGNIII膜增性肾小球肾炎历史分类I型MPGNII型MPGN致密物沉积病(DDD)III型MPGN光镜改变系膜增殖伴插入及GBM双轨征（MPGN样改变）各类肾小球组织学改变伴或不伴MPGN样改变MPGN样改变，通常伴膜性特征电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及膜内电子致密物沉积系膜、内皮下、上皮下和/或膜内沉积免疫荧光C3及IgG和/或IgM，C1q仅有C3仅有C3仅有C3C3及IgG和/或IgM，C1q现代分类I型MPGNC3肾病III型MPGNC3GNDDDC3GND‘AgatiVD,etal.KI.2019;81：434发病机制?C3G的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。?补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。?C3在上述3条补体途径中起枢纽作用，3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9）。?补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。补体系统补体相关检测补体C3、C4C3下降，C4正常提示补体旁路途径激活C3肾炎因子80YD患者C3肾炎因子阳性补体H因子与C3肾小球肾病相关，同时伴C3下降抗补体H因子抗体对C3下降、C3肾炎因子阴性者更具意义血清异常蛋白异常蛋白可能与补体异常激活相关MayoClinProc.2019;88(11):1284-1293部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发C3肾病。浆细胞病相关C3肾病临床表现?C3G临床表现多种多样，与病理改变可能有关。?主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害，也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子?回顾分析英国和爱尔兰1992年-2019年NHS资料库?80例符合C3肾小球肾病诊断，其中21例致密物沉积病，59例C3肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%?推算经肾穿刺证实C3肾小球肾病人群发病率为1/100万人年DDD与C3GN相比，患者更年轻化，C3水平更低；血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、C4、肝功能无统计学差异。DDD：易出现新月体；C3GN：更易出现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。光镜电镜C3GN：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；DDD：主要沉积在基底膜。A.DDD电子致密物在基底膜沉积B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积C.C3GN电子致密物在系膜区、基膜内和上皮下沉积D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜预后70例随访患者，20例（29%）进展至终末期肾病，中位时间为28个月根据Cox比例风险模型分析，年龄大于16岁、DDD亚型、新月体是C3GN终末期肾病的独立预测因子。?免疫抑制治疗?血浆置换?肾移植?抗补体C5治疗：依库珠单抗治疗免疫抑制治疗?目前证据不支持免疫抑制治疗。?KDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或骁悉加小剂量激素，疗程6个月。?激素：治疗致密物沉积病无效；?骁悉和利妥昔单抗：不能改变C3肾小球肾病肾脏预后；?激素+骁悉+利妥昔单抗：肾移植复发疗效不佳；?雷公藤多苷1.AmJTransplant,2019,12(4):1046-1051.2.KidneyInt,2019,82(4):465-473.3.ClinJAmSocNephrol,2019,7(5):748-756.17例C3肾小球肾炎患者，13例应用雷公藤+免疫制剂治疗?1例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞20万/ml?6例尿蛋白和尿RBC下降均超过50%?7例病情无变化?1例血清肌酐倍增?1例进入终末期肾病?目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道。?有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益；?有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复；?有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解。血浆置换McCaughanJA.AmJTransplant,2019,12(4):1046-1051.肾移植?小样本临床数据显示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高?DDD移植后复发率50-60%，移植后失功率10-20%22例DDD肾移植后10例复发（45.5%）10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）1.PediatrNephrol,2019,27(5):773-7812.ClinJAmSocNephrol,2019,7(5):748-756.依库珠单抗?依库珠单抗（eculizumab），抗补体C5单克隆抗体，2019年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的治疗，2019年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）。?个案报道和小样本临床试验结果对C3肾小球肾病有效。依库珠单抗库珠单抗治疗C3肾球肾病C5近端补体末端补体1.Soliris?(eculizumab)SummaryofProductCharacteristics.AlexionEuropeSAS;2019.2.RotherRPetal.NatureBiotech.2019;25(11):1256-1264.3.WalportMJ.NEnglJMed.2019;344(14):1058-1066.4.FigueroaJE,DensenP.ClinMicrobiolRev.1991;4(3):359-395.C5aC5b-9C5bC3C3aC3b补体级联反应依库珠单抗特异性地与末端补体C5结合，防止C5转化酶将其裂解成为C5a和C5b。依库珠单抗治疗病例报道㈠17岁DDD患者，病史7年，表现为大量蛋白尿，肾功能正常，肾活检示40%肾小球硬化。VivarelliM,e.NEnglJMed2019;366:1163–1165.IF：C3和C5b-9减少LM：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善EM：致密物沉积减少VivarelliM,e.NEnglJMed2019;366:1163–1165.15岁DDD患者，激素治疗5年无效；补体C3低，C3肾炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高，肾功能正常。依库珠单抗治疗病例报道㈡VivarelliM,e.NEnglJMed2019;366:1161–1163.VivarelliM,e.NEnglJMed2019;366:1161–1163.依库珠单抗应用指征?新近诊断的C3肾小球病患者，有活动性炎症病变(新月体形成和毛细血管内增生)及少量的间质纤维化，肾小球出现硬化改变前早期应用?血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者?通过测定C5-9的水平预估依库珠单抗治疗效果1.RevClinEsp,2014;214（5）:266–274.2.SeminThrombHemost,2019,40（4）：472-477谢谢！