胰岛素医学基础知识培训(诺和诺德新员工培训)

胰岛素医学基础知识培训糖尿病的定义糖尿病（DM）是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、多饮、多食及体重减轻。1血糖调节血糖王海燕主编.北京大学医学教材《内科学》.北京大学出版社.P1108食物摄取碳水化合物（+）肝糖原分解（+）脂肪酸/氨基酸转化（+）外周组织摄取利用（-）肝糖原合成（-）转化成脂肪酸/氨基酸（-）激素调节胰岛素（）胰高血糖素，生长激素，皮质激素。。（）2胰岛素的生理作用---------胰岛的基本解剖生理正常胰岛结构模式图正常胰岛结构胰腺解剖位置胰岛中的β細胞(綠色和橘色)2胰岛素的生理作用--------胰岛与内分泌细胞胰腺80克内分泌0.8克100－200万个胰岛分类所占百分比分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰岛素、C肽、胰岛素原D（δ）5－15％生长抑素、胃泌素D10－5％胰血管肠肽F（PP）5－10％胰多肽《Joslin糖尿病学》,2007；452胰岛素的生理作用-------------胰岛素原、胰岛素、C肽•胰岛素原＝胰岛素＋C肽86氨基酸9000分子量•胰岛素＝A链＋B链3个SS51氨基酸5800分子量唯一降血糖激素•C肽31氨基酸3020分子量21A链C肽B链1二肽连接二肽连接131301赖氨酸精氨酸《Joslin糖尿病学》,2007；69－702胰岛素的生理作用促进：•葡萄糖氧化利用，降低血糖•脂肪和蛋白质的合成•肝糖原和肌糖原合成时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)2胰岛素的生理作用--------正常人胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:77702胰岛素的生理作用--------生理性胰岛素分泌的分类根据进餐与否（糖负荷）分类基础胰岛素分泌餐时胰岛素分泌•分泌量：为全天总量的50％，约为18-32iu/日。•生理作用：抑制肝糖原的分解。•临床意义：与胰高血糖素等升糖激素拮抗作用，维持空腹和餐前血糖水平正常。MelissaK,etal.JoslinDiabetesMellitus(14th),p112.2胰岛素的生理作用---------基础胰岛素分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在3-5分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后10-20分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080120时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相钳夹至血糖=7.9mmolpmmol/LPratleyREetal.Diabetologia2001;44:929–45.第二时相2胰岛素的生理作用-----------1相（早相）胰岛素分泌的生理意义•抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出•迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取•抑制胰高血糖素分泌•减少脂肪分解和游离脂肪酸释放减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症餐后血糖的组成餐前血糖肝糖输出降低进餐吸收餐后血糖餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少进餐餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成KelleyDetal.Metabolism.1994;43:1549–1557.2型糖尿病正常人Time(minutes)26101418-30-150306090120150180210240270300-226101418进餐餐后血糖的组成餐前血糖肝糖输出降低进餐吸收餐后血糖餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少进餐内源性葡萄糖的生成决定了餐后血糖的升幅2胰岛素的生理作用----------2相(晚相)胰岛素分泌正常人•持续高糖负荷下出现的2个分泌高峰•2相（晚相）分泌依赖于血糖水平升降•反映：储存+新合成胰岛素•胰岛素原比例正常T2DM患者•2相（晚相）可病理性增高，随病程进展也逐渐下降•持续高糖刺激若超过B细胞应答能力,导致大量胰岛素原随之释放3糖尿病分型I、1型糖尿病II、2型糖尿病（大于95%）III、其他特异型A.细胞功能基因缺陷B.胰岛素作用的基因异常C.胰腺外分泌疾病D.内分泌疾病E.药物或化学制剂所致的糖尿病F.感染G.非常见的免疫介导的糖尿病H.并有糖尿病的其他遗传综合征IV、妊娠糖尿病1型糖尿病的特征•起病急，易发生酮症酸中毒•典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病•血浆胰岛素水平低•必须依赖胰岛素治疗•自身抗体（GAD65、ICA、IAA）多为阳性4糖尿病发病机制---1型糖尿病发病机制遗传环境胰岛素缺乏1型糖尿病自身免疫性抗体产生ß细胞破坏廖二元等.《内分泌学》,2004,1436-14382型糖尿病——特征•多于成年尤其是45岁以上起病•多数起病缓慢，隐匿•血浆胰岛素相对性降低•胰岛素的效应相对不好•多数无需依赖胰岛素，但在诱因下可发生酮症。•可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。•常有家族史，但遗传因素复杂。遗传（ß细胞缺陷）4糖尿病发病机制----2型糖尿病发病机制环境因素（肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-14460304560遗传因素•胰岛素抵抗•胰岛素缺陷•肥胖•宫内发育迟缓正常IGT未诊断的糖尿病2型糖尿病30－50％的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症环境因素•后天获得性的肥胖•久坐的生活方式•吸烟•外源性的毒素4糖尿病发病机制--2型糖尿病发病模式图年龄诊断廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-1446胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT5糖尿病症状------糖尿病典型表现5糖尿病症状-----糖尿病的其他症状6糖尿病的诊断标准•有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/l)或者•空腹血浆葡萄糖浓度126mg/dl（7.0mmol/l)或者•OGTT2小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/l)需在另外一天对上述结果进行核实6糖尿病的诊断标准---------糖尿病诊断的注意事项•血糖为静脉血浆葡萄糖•随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系•空腹指无能量摄入至少8-14小时•随机血糖不能用于诊断IGT和IFG•诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行•指尖血糖和尿糖不能用于诊断7糖尿病前期----糖调节受损•糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation;IGR）：指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态•包括：1.空腹葡萄糖调节受损(ImpairedFastingGlucoseIFG)：空腹血糖介于5.6(6.1?)—7.0mmol/l之间•2.糖耐量低减(ImpairedGlucoseToleranceIGT)：OGTT2小时血糖介于7.8—11.1mmol/l之间NGT7.8IFGIFG+IGTIGTDM7.011.1FPGmmol/l2hrPPGmmol/l5.6IFGIFG+IGT7糖尿病前期-----图示8糖尿病相关诊断技术---------血糖方面的检查口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：•用于诊断和鉴别糖尿病及糖尿病前期•正常上限值：OGTT2h：7.8mmol/L（140mg/dl）•操作方法：•注意事项：试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床；试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、β-肾上腺能阻滞剂。。。正常人及T2DM病人OGTT时胰岛素分泌特点PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;20010120240360–60060120180240300血浆胰岛素–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖糖摄入后时间(分钟）2型糖尿病正常人8糖尿病相关诊断技术-------胰岛B细胞功能检测血清C肽测定•胰岛素和C肽等分子从胰岛B细胞释放，但半衰期不同。•在未使用胰岛素治疗的病人，胰岛素和C肽水平是成正比的。•在使用胰岛素治疗或体内有胰岛素抗体的病人，只有C肽才能反映自身胰岛细胞功能。8糖尿病相关诊断技术---------胰岛B细胞功能检测胰岛素原：•胰岛素原包括胰岛素A，B，C链，生物活性只有胰岛素的10%•正常情况下血总胰岛素中大约20%是胰岛素原•糖尿病状态下，胰岛素原的比例增高9中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0＞7.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5~7.5＞7.5血压(mmHg)＜130/80130/80~140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性＜25＜24＜27＜26≥27≥26TC(mmol/L)＜4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)＞1.11.1~0.9＜0.9TG(mmol/L)＜1.5＜2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)＜2.62.6~4.0＞4.0胰岛素治疗进展目录•一概论•二胰岛素的种类、结构、作用、适应症•三人胰岛素•四胰岛素类似物•五不良反应胰岛素－世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物胰岛素的研发史18世纪至今，胰岛素的研究经历了五个阶段：发现胰岛素得到胰岛素了解胰岛素合成胰岛素改造胰岛素1921年诺和诺德公司于1923年开始胰岛素的商业化生产诺和诺德公司创始人—丹麦生理学家AugustSteenbergKrogh诺贝尔奖获得者目录•一概论•二胰岛素的种类、结构、作用、适应症•三人胰岛素•四胰岛素类似物•五不良反应药用胰岛素种类动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素短效人胰岛素中效人胰岛素预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物胰岛素的结构胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。人胰岛素的一级结构降糖激素胰岛素升糖激素皮质醇甲状腺素生长激素肾上腺素胰高糖素胰岛素——体内唯一的降糖激素胰岛素治疗的适应症•1型DM•2型DM•急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等•肝、肾功能严重损害•不能耐受口服降糖药•口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效•口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素•空腹血糖大于250mg/dl•糖尿病合并妊娠•其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病用于糖尿病的治疗-目的•预防严重代谢紊乱•预防长期的大血管和微血管并发症•缓解高血糖引起的症状•避免频繁的低血糖发生•改善生活质量，延长寿命何时开始胰岛素治疗——国际性指南IDF2005:•实际上大部分2型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需要外源的胰岛素治疗•当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；•当口服药物已使用至最大剂量仍HbA1c7.5%，开始胰岛素治疗ADA2006：•对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是：在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（﹤6.0%）胰岛素使用原则•饮食治疗及运动疗法为基础•从小剂量开始•剂量个体化•监测血糖，防治低血糖反应1型糖尿病胰岛素治疗•高度个体化•开始胰岛素剂量为0.4-0.5U/公斤(体重)/天•每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制内分泌学，廖二元、超楚生主编，2004年1型糖尿病胰岛素治疗注意