第十三章常见出生缺陷的产前诊断

客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]发光免疫分析技术临床应用手册HandbookofLuminescentImmunoassayinClinicApplication第十三章.常见出生缺陷的产前诊断第一节．唐氏综合征一．概述唐氏综合征是最常见的染色体异常性出生缺陷，约占受孕胚胎的1%，大多数在早期发生自然流产，其自然出生率约1/700，而高龄产妇的出生率更高。唐氏综合征胎儿通常生长迟缓，并伴有严重的头面部及心脏和肢体畸形。出生后，所有唐氏综合征患儿都有精神异常和智力低下，还可伴有消化道、肌肉和骨骼畸形。目前唐氏综合征还无法治疗，只有进行早期诊断并终止妊娠，才能达到优生的目的。而目前已开展的羊水穿刺及绒毛活检仅限于高危人群，并仅能检出20%的唐氏综合征胎儿。此外，由于绒毛活检及羊水穿刺均为侵入性检查，可引起某些孕期并发症及胎儿损伤，往往导致1%～2%的流产率。近年来，国内外均倾向于8～14孕周母体血清标记物的筛查及胎儿的超声波检查，以早期发现唐氏综合征胎儿。以下仅介绍有关的免疫学检测指标。二．常见检测指标1．甲胎蛋白(AFP)AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿可肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。非怀孕妇女血清中可以发现极少量的AFP；而孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加；大约在孕28～32周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。由于各实验室的检测结果有差异，故一般以正常人群中位数的倍数（MoM）作为检验结果的标准，即正常人群为1.0MoM。母体血清AFP筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿的母体血清AFP高于2.0MoM；如AFP轻度升高至2.0-3.0MoM时需重复测定。如第二次AFP在1.0-2.0MoM之间，提示胎儿可能正常。而唐氏综合征的母体AFP低于1.0MoM，有人报道其均值为0.65MoM，多数在0.47-0.86MoM之间。但一般来讲，AFP需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义。2．游离雌三醇(uE3)雌三醇是先后分别由胎儿肾上腺、肝脏、胎盘合成的一种甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。3．绒毛膜促性腺激素(hCG)hCG是妇产科医生们所熟悉最常使用的妊娠试验激素。它是由α和β二聚体的糖蛋白组成，α亚单位为某些垂体前叶激素所共有；而β亚单位是hCG所特有。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生，一般认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生。hCG在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠；在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]游离β-hCG亚单位占总hCG的1%～8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高，约为2.11MoM。有报道唐氏综合征在孕8～14周时总hCG、游离α-hCG亚单位和游离β-hCG亚单位分别为1.23、0.86和1.79MoM。在对58,862例单胎早期妊娠进行筛查，13例唐氏综合征中有11例，即84.6%的总hCG大于2.5MoM。对76例唐氏综合征胎儿及800例正常胎儿在孕10～14周时测定母体血清游离β-hCG亚单位浓度，发现唐氏综合征胎儿的母体血清游离β-hCG亚单位浓度显著高于正常，P0.0001，敏感性为28.9%，假阳性率为5%。唐氏综合征胎儿的母体血清hCG升高的原因还不很清楚。4．妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)PAPP-A是一个大分子蛋白复合物，产生于胎盘。有人对年龄25～44岁的1151例孕妇在孕10～13周进行研究时发现，21和18三体胎儿的母体血清PAPP-A水平低于正常，分别为0.51和0.08MoM，提示PAPP-A可作为一个独立的血清标记物。在9个国家21个产科中心对孕8～14周的孕妇进行AFP、uE3、总hCG、游离α-hCG亚单位、游离β-hCG亚单位、PAPP-A和抑制素A7个血清标记物筛查中，共检出77例唐氏综合征胎儿。其中发现患病组的PAPP-A在孕8～14周降低，其中孕8～9周为0.36MoM，孕10周为0.44MoM，孕11周为0.33MoM，孕12～14周为0.59MoM。表明PAPP-A随着妊娠的持续也有增高的趋势。有学者认为PAPP-A和游离β-hCG亚单位是最能区别唐氏综合征与正常胎儿的血清标记物。通常49%的唐氏综合征胎儿母体血清PAPP-A低于第5百分位数。在孕8-14周时使用PAPP-A与游离β-hCG亚单位相结合筛查唐氏综合征的检出率为62%，假阳性率为5%；而孕15-22周时检出率为59%。5．抑制素-A抑制素是一个异二聚体的糖蛋白,其中β-亚单位与一个βa-亚单位组成抑制素-A，而与βe-亚单位组成抑制素-B。它们在血液中也可以无生物活性的游离亚单位形式存在，妊娠时母体血清中的大量抑制素来源于胎盘的合体滋养层。孕早期母体血清中不能检出抑制素-B，抑制素-A在孕10-12周时增加并达到高峰，在妊娠中期下降并形成一个平台，但到妊娠晚期时再一次升高，足月时达最高水平。抑制素-A同hCG一样在发生唐氏综合征时升高。但抑制素在母体的血清浓度不依赖于hCG的浓度而变化。有人发现在12.8%的唐氏综合征胎儿母体血清中的抑制素-A大于95百分位数。而另有人测定了77例唐氏综合征胎儿在孕早期母体血清的抑制素-A为1.19MoM。因此，目前认为抑制素-A对诊断唐氏综合征也有所帮助。三．唐氏综合征的产前诊断策略一般来讲，35岁以上孕妇必须进行孕早、中期的连续血清学筛查。阴性者唐氏综合征的危险性小于1/270，一般不需进一步检查。阳性者危险性大于1/270，需要以B超确定胎龄。如胎龄正确，即与末次月经误差小于10天，应提供遗传咨询，并进行羊水穿刺作染色体检查。如胎龄不正确，即与末次月经误差大于10天，则在孕16周时重复筛查。总之，通过孕早、中期的血清标记物及超声筛查，结合孕妇年龄、家族史、生育史及超声核实胎龄筛查出阳性病例后，才能进行侵入性检查，即通过羊水细胞核型确诊。客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]发光免疫分析技术临床应用手册HandbookofLuminescentImmunoassayinClinicApplication第二节．感染筛查一．概述TORCH是一组寄生虫或病毒的英文名称缩写，其中TO为刚地弓形虫，或称为弓形体；R为风疹病毒，C为巨细胞病毒，H指单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型。TORCH是一类广泛传播的寄生虫或病毒性病原体，孕妇易原发和复发感染，并可发生宫内传播。从而引起胎儿及新生儿感染，造成流产、早产、死胎、胎儿畸形，以及新生儿智力障碍等严重后遗症。因此，国内外均将上述几种疾病或病原体感染的产前检查作为孕妇体检的项目之一。二．弓形虫（TOXO）弓形虫的流行呈世界性分布，人和动物的感染都较为普遍。弓形虫（TOXO）妊娠期初次感染者可通过胎盘感染胎儿，而孕早期感染者可发生流产或畸胎：妊娠中晚期感染者可发生宫内胎儿生长迟缓，神经系统损害等。弓形虫感染对男性生殖也有一定影响，在感染者中，可见到精液质量较差，白细胞明显增多等，个别病人甚至找不到精子。一般弓形虫IgM抗体为近期感染指标，该指标的检测有助于早期诊断，其临床意义也较大；而IgG抗体为既往感染指标。三．风疹病毒（RV）风疹病毒除引起风疹以外，其孕早期感染还能造成胎儿发育畸型。其主要表现为先天性白内障，先天性心脏病和神经性耳聋。但怀孕20周后感染者影响较小。风疹病毒IgM抗体为急性感染指标，一般在感染2周后的血清中出现，即在皮疹出现2周达到高峰，并可持续1-2月。因此该指标的检测有助于早期诊断风疹病毒感染。而IgG抗体为既往感染指标，一般在感染后2-3周的血清中出现，半年达到高峰，并可持续阳性达数年。由于我国80%以上的育龄期妇女已患过风疹，因此婚前应检测风疹病毒IgG抗体。阴性者应接种风疹疫苗，以防止其孕期感染。四．巨细胞病毒（CMV）CMV能通过胎盘感染胎儿，引起宫内胎儿生长迟缓、小头畸形、脑炎、视网膜脉炎、黄疸、肝脾肿大、溶血性贫血等。由此造成的新生儿死亡率也较高。CMVIgM抗体为急性感染指标，一般在感染后1周血清中出现，并可持续半年；因此，该指标的检测有助于早期诊断。而IgG抗体为既往感染指标，一般在感染后2周于血清中出现，并可持续阳性结果数年。由于我国绝大部分成年人均感染过CMV，因此检测IgG抗体意义不大。五．单纯疱疹病毒（HSV）HSV可分为Ⅰ型和Ⅱ型二种，Ⅰ型主要是通过呼吸道、皮肤和粘膜密切接触传播，并感染腰以上部位的皮肤粘膜和器官。Ⅱ型主要存在于女性宫颈、阴道、外阴皮肤，以及男性的阴茎、尿道等处，是引客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]起生殖器炎症和疱疹的主要病原体之一，进而也与生殖器恶性肿瘤有密切关系。因Ⅰ型病毒可潜伏在三叉神经节、Ⅱ型可潜伏在骶神经节；所以当受到某些因素激发时，病毒可重新活跃并引起疾病复发，但是临床症状比原发时轻。HSV孕早期感染可破坏胚芽而导致流产，孕中晚期虽较少发生畸胎，但可引起胎儿和新生儿发病。HSVⅠ和Ⅱ型间有交叉反应，因此在血清学上区分Ⅰ、Ⅱ型感染很困难。其HSVIgM抗体为急性感染指标，一般在感染1-3周的血清中出现，因此该指标的检测有助于早期诊断。而IgG抗体为既往感染指标，一般在感染2-4周血清中出现，4-6周出现高峰，之后慢慢下降并维持低效价。客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]发光免疫分析技术临床应用手册HandbookofLuminescentImmunoassayinClinicApplication第三节．叶酸与出生缺陷叶酸是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。它在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，而四氢叶酸在体内参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成和转化。四氢叶酸是一碳单位的传递体，而一碳单位是指在人体新陈代谢过程中含有一个碳原子的基团，例如甲基、羟甲基等。正是这些活跃的一碳单位四氢叶酸参与了许多化合物的生成和代谢，例如：生命物质中各种氨基酸的相互转换、遗传物质脱氧核糖核酸的合成，以及血红蛋白、肾上腺素、肌酸、胆碱的合成等。因此，当叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的形成，以及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，造成细胞的分裂成熟发生障碍，引起巨幼红细胞性贫血。小肠疾病能干扰食物叶酸的吸收和经肝肠循环的再吸收过程，故叶酸缺乏是小肠疾病常见的一种并发症。慢性酒精中毒时，从食物中摄取叶酸受限制，叶酸的肝肠循环也可能由于酒精对肝实质细胞的毒性作用而发生障碍。另外，抑制二氢叶酸还原酶的药物如甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶和干扰叶酸吸收的药物如某些抗惊厥药、口服避孕药都能降低叶酸的血浆浓度，严重时能引起巨幼红细胞性贫血。人体在不同年龄、不同生理状态下对叶酸的需要量不同。凡是任何能引起细胞增殖加快的生理或病理改变，都会使机体对叶酸的需要量增加。因此在妊娠、哺乳期间体内叶酸需求增多，应当及时补充叶酸。妊娠后母体子宫、乳房的发育，胎儿和胎盘的形成及发育，均是细胞生长分裂十分旺盛的时期，因此对叶酸的需要量大为增加，可达到一般人群的２倍。孕早期正是胚胎分化、胎盘形成的阶段，故叶酸缺乏可能导致胎儿畸形，或因胎盘发育不良而引起流产。孕中晚期母体血容量增加，子宫、胎盘、乳房发