糖尿病的诊断与治疗

糖尿病的诊断与治疗问题糖尿病的诊断标准？2型糖尿病的一线用药是什么？胰岛素治疗的缺点糖尿病的流行病学糖尿病的病理生理学糖尿病的诊断及分型糖尿病的治疗原则糖尿病的管理糖尿病的药物治疗糖尿病的手术治疗糖尿病的流行病学中国糖尿病人群数量占据全球的1/3，人数高达9240万2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育糖尿病的病理生理学胰岛素分泌缺陷和/或作用缺陷血糖升高为特征的代谢性疾病β细胞问题是糖尿病的核心问题β细胞问题是糖尿病的核心问题一、分泌产物的异常：胰岛素原（proinsulin,PI）在胰岛β细胞微粒体上合成的胰岛素原，由86个氨基酸所组成，在酶的作用下裂解，形成带有双链的胰岛素分子与一段连接肽。二、胰岛素脉冲样分泌异常（pulsatileinsulinsecretion）（一）胰岛素脉冲样分泌模式1.慢速脉冲（ultradianoscillation）模式：振幅大，周期长，为50～120min，主要介导外周组织对葡萄糖的利用；2.快速脉冲（rapidpulses）模式：振幅小，周期短，为5～10min，在慢速脉冲基础上出现，主要抑制肝糖输出。空腹非糖尿病受试者中，胰岛素呈规则脉冲式分泌，每12～15min一次。三、胰岛素双时相分泌异常第一时相（快速分泌相）1.当静脉注射葡萄糖时，β细胞在0.5～1.0min的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5～10min后减弱，即使静脉继续维持葡萄糖浓度也是如此，此称为第一时相；2.口服葡萄糖是在糖负荷30min后出现分泌高峰，又称为早相分泌；3.β细胞大约2%～3%的胰岛素在早期分泌相释放。负荷后早期胰岛素分泌的重要生理意义为直接作用于肝脏，抑制肝糖输出。葡萄糖刺激引起胰岛素释放的同时，胰升糖素的释放通常受到抵制，也与降低肝糖输出有关。第二时相（延迟分泌相）1.第二时相是快速分泌相后出现的缓慢而持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30min左右，持续数小时，直至刺激消失。2.第二时相释放的胰岛素约占β细胞储备胰岛素的20%。早相胰岛素分泌减少是导致餐后高血糖和第二时相高胰岛素血症的重要环节，而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷，使早期胰岛素分泌进一步受损。静脉葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌的示意图注：在输注葡萄糖后胰岛素分泌迅速增加（第一时相），随后再出现更持续的第二时相分泌四、胰岛β细胞量异常（β-cellmass）（一）在正常状态下β细胞量的动态平衡正常情况下胰岛β细胞量受到至少4个互相联系但又相对独立的机制调节，即β细胞复制、新生、凋亡和细胞体积的变化。在成年期的大部分时间里β细胞大小恒定，复制新生率与凋亡率保持平衡，β细胞量维持在最佳水平。老年期的β细胞凋亡略多于增殖。β细胞新生的主要来源由胰腺导管表皮细胞分化增殖是目前肯定的。多种物质如葡萄糖、生长激素、催乳素和胰高糖素样多肽I（GLP-1）等都可以影响β细胞的复制，其中以葡萄糖占主导地位。（二）在生理病理状态下β细胞量的增或减新生儿期β细胞复制、新生显著超过凋亡速度；儿童及青少年期复制、新生及凋亡速度均有下降；成年期，β细胞的寿命大约有60天，大多数情况下，每天约有0.5%的β细胞凋亡，可有复制和少数新生的β细胞补充。肥胖人群中β细胞复制加速、肥大并有新生，使β细胞量增多，代偿肥胖引起的代谢负荷以及相继出现的胰岛素抵抗。糖尿病整个病理过程中，β细胞凋亡呈现持续增加的趋势。T1DM中，β细胞凋亡起着决定性作用，在其诊断时，β细胞量减少约75%，甚至90%以上。T2DM发病机制中，β细胞量减少和β细胞本身分泌功能减低可不同程度兼有。（三）2型糖尿病患者β细胞凋亡增加，量减少的主要原因1.高血糖对β细胞的毒性作用慢性高血糖在3个不同阶段中，β细胞3种不同的状态：（1）葡萄糖失敏感：短期血糖水平升高引起的可逆性的β细胞胞吐机制异常，是一种生理性的适应；（2）β细胞消耗：在较长期促分泌物质葡萄糖的作用下，β细胞内可释放的胰岛素池的耗竭；（3）高血糖慢性毒性作用：在长期高血糖作用下，对β细胞功能的慢性、进行性的不可逆的损伤，包括β细胞的凋亡和β细胞量的减少。高血糖状态引起的氧化应激是导致β细胞功能损伤的主要原因。当大量的葡萄糖进入细胞内时，来不及及时进行糖酵解，通过多个环节导致活性氧簇（ROS）的产生，促发氧化应激，损伤β细胞。2.对β细胞的“脂毒性”抑或“糖脂毒性”（1）脂凋亡（lipoapoptosis）：脂质代谢异常，FFA升高导致β细胞内脂酰辅酶A增加，使神经酰胺（ceramide）增高，在β细胞中诱导一氧化氮合酶（NOS），产生NO的细胞毒性，抑制胰岛素原基因的表达，从而加速β细胞凋亡；（2）内质网应激：FAA可启动内质网应激，导致细胞内未折叠蛋白的堆积，可诱导细胞凋亡；（3）糖脂联合毒性：高糖毒性与高脂毒性既可单独也可同时存在，在T2DMβ细胞功能进行衰退中是十分重要的继发效应。“高糖毒性”、“高脂毒性”和“高糖脂毒性”对β细胞的影响黑猩猩与人染色体差异1.23%(Science,2002)TherelationshipbetweenhumanandenvironmentTherelationshipbetweenhumanandenvironment人对环境的适应性survivalofthefittest人类的进化thousandsofyears100years糖尿病的诊断及分型糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常的分割点则是人为制定，主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正2010《指南》中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊断标准我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加1)随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）或2)空腹血糖（空腹状态至少8小时没有进食热量）或3)葡萄糖负荷后2小时血糖2.无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊断≥11.1（200）≥7.0（126）≥11.1（200）注：儿童的糖尿病诊断标准与成人一致随机血糖不能用来诊断IFG或IGT，只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同：糖尿病：2小时血糖≥12.2mmol/L(≥220mg/dl)IGT：2小时≥8.9mmol/L(≥160mg/dl)且＜12.2mmol/L(＜220mg/dl)2010《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿糖代谢分类FBG2hPBG正常血糖（NGR）6.17.8空腹血糖受损（IFG）6.1-7.07.8糖耐量减低（IGT）7.0≥7.8-11.1糖尿病（DM）≥7.0或≥11.1诊断新标准的解释糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)口服OGTT试验早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）口服OGTT试验血标本置于含0.1ml氟化钠（6%）/草酸钠（3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于0-4℃立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过3小时）口服OGTT试验试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、β-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT糖尿病诊断注意点在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应激过后复查糖尿病分型2型糖尿病为主，2型糖尿病占90％以上1型糖尿病约占5％其它类型糖尿病仅占0.7％妊娠糖尿病（城市）的患病率接近5%GDM的诊断(ADA)75克葡萄糖耐量试验空腹血糖5.1mmol/L或一小时血糖10.0mmol/L或二小时血糖8.5mmol/L任一项血糖达到标准可以诊断GDM的诊断(国内）75gOGTT血糖（mmol/L）空腹5.3服糖后1小时10.0服糖后2小时8.6服糖后3小时7.82个以上时间点高于上述标准可确定诊断糖尿病的管理基本原则：糖尿病治疗近期及远期目标教育：教育课堂、小组教育或个体化指导自我血糖监测：指导控制达标的重要措施饮食：医学营养治疗—控制总热量运动：增加胰岛素敏感性，利于血糖、体重控制—运动处方REACH策略全面血糖控制All/sidesglucosecontrolA全面血糖控制的指标全面HbA1C餐后血糖空腹血糖血糖波动糖尿病的药物治疗促分泌剂：磺脲类、非磺脲类（苯甲酸衍生物）胰岛素增敏剂：双胍类、噻唑烷二酮类a-糖苷酶抑制剂DPPⅣ抑制剂胰岛素及其类似物GLP-1类似物2010年中国2型糖尿病治疗指南以HbA1C水平分组的2型糖尿病患者的CGMS血糖波动谱MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,200715141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/6.5小时(n=130)糖尿病口服药物作用靶点-糖苷酶类Delayintestinalcarbohydrateabsorption噻唑腕二酮类Increaseglucoseuptakeinskeletalmuscleanddecreaselipolysisinadiposetissue磺脲类Increaseinsulinsecretionfrompancreatic-cellsAdaptedfromChengandFantus.CMAJ.2005;172:213–226.苯甲酸衍生物Increaseinsulinsecretionfrompancreatic-cellsGlucosedependentInsulinfrombetacells(GLP-1andGIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.HyperglycemiaDPP-4抑制剂作用靶点Glucagonfromalphacells(GLP-1)GlucosedependentReleaseofincretinsfromthegutPancreasα-cellsβ-cellsInsulinincreasesperipheralglucoseuptakeIngestionoffoodGItract↑insulinand↓glucagonreducehepaticglucoseoutputInactiveincretinsImprovedPhysiologicGlucoseControlDPP