结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南V2013

结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2013)中华医学会外科学分会胃肠外科学组中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会(执笔整理:许剑民任黎)肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官[1-2]｡结直肠癌肝转移(colorectalcancerlivermetastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一｡有15%~25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移,而另有15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移,其中绝大多数(80%~90%)的肝转移灶无法获得根治性切除[3-7]｡结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[1]｡未经治疗的肝转移灶患者的中位生存期仅6.9月,无法切除患者的5年生存率接近0[8-9],而肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35月,5年生存率可达30%~50%[10-14]｡研究表明,有一部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以变为可切除病灶[8]｡因此,应通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估,个性化地制定治疗目标,开展相应的综合治疗,以预防结直肠癌肝转移的发生,提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[15-16]｡为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平,受卫生部临床重点学科项目资助,中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组､中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》(《指南》),并于2010年进行了修订(见本刊2010年第6期),以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗｡2013年4月,进一步总结国内外先进经验和最新研究进展,再次修订了本《指南》｡(注:本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断､预防､外科手术和其他综合治疗提出的建议,请各地医院根据实际情况予以应用｡本《指南》中出现的推荐级别､循证医学证据分类的界定,详见附录一)第一部分诊疗指南一､结直肠癌肝转移的诊断与随访㈠结直肠癌肝转移的定义按照国际通用分类方法:同时性肝转移(synchronouslivermetastases)是指结直肠癌确诊时发现的､或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移;而结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移(metachronouslivermetastases)｡由于结直肠癌确诊时合并肝转移与结直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异,因此,本《指南》按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面进行阐述｡㈡结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者,除血清CEA和CA19-9检查以及病理分期评估外,应常规进行肝脏超声和(或)增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生,对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI检查[17-18](1a类证据,A级推荐)｡PET-CT检查不作为常规推荐,可在病情需要时酌情应用[19-20](2a类证据,B级推荐)｡肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用(4类证据,C级推荐)[21]｡结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能[22]｡对可疑的肝脏结节可考虑术中活检(3a类证据,B级推荐)｡㈢结直肠癌原发灶根治术后的随访结直肠癌根治术后,应对患者密切随访[23-26],了解有无肝转移的发生｡1.每3~6个月进行1次病史询问､体格检查和肝脏超声检查,持续2年,以后每6个月1次直至满5年｡2.每3~6个月检测1次CEA和CA19-9等适当的肿瘤标记物,持续2年,以后每6个月1次直至满5年[27](1a类证据,A级推荐)｡3.II期和III期的结直肠癌患者,建议每年进行1次胸､腹和盆腔增强CT扫描,共3~5年[28](1b类证据,A级推荐)｡怀疑肝转移的患者应加行MRI检查,PET-CT扫描不作常规推荐｡4.术后1年内应进行电子结肠镜的检查,若发现异常,需在1年内复查[29]｡否则,术后第3年复查,以后每5年1次｡如果患者发病年龄小于50岁,则应适当增加电子结肠镜的检查频度｡对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检查的患者,应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查[29](1a类证据,A级推荐)｡㈣结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访结直肠癌肝转移灶完全切除(R0)术后,对患者也应进行密切的随访,了解有无肝转移复发｡1.根据术前肿瘤标记物的升高情况,建议术后2年内每3个月随访血清CEA和CA19-9等肿瘤标记物,以后3~5年内每6个月随访1次(1a类证据,A级推荐)｡2.术后2年内每3~6个月进行1次胸､腹和盆腔增强CT扫描,以后每6~12个月进行1次,共5年[28](1a类证据,A级推荐)｡不推荐常规PET-CT扫描｡3.其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行｡㈤结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1.KRAS检测:推荐在所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2外显子12和13密码子的检测｡结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别[30-32](1a类证据,A级推荐)｡2.BRAF检测:建议在KRAS基因野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测,作为预后的预测指标[33-34](1b类证据,A级推荐)｡3.UGT1A1检测:UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶,其基因的多样性会显著影响该酶的活性｡非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗,可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险｡二､结直肠癌肝转移的预防㈠结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法[35]｡也是预防肝转移发生的重要环节｡1.结肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段､周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜､主要供应血管和淋巴引流区,具体手术方式依照肿瘤部位不同而异｡2.直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段､周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结｡直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)原则｡3.术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结,应进行术中活检或切除｡㈡结直肠癌确诊时无肝转移的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭无法被影像学检测到的微小转移灶,可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移[36-37]｡1.中低位直肠癌的新辅助治疗(注:高位直肠癌,即肿瘤下缘距肛缘12cm以上者,其新辅助治疗参照结肠癌):⑴联合放化疗或放疗:直肠为腹膜间位器官,位置相对固定,周围空间狭小,故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织损伤较少｡建议术前诊断为T3及以上或任何T而淋巴结阳性的直肠癌,在不伴有出血､梗阻､穿孔以及其他远处转移等情况时应用[38-41]｡①联合放化疗:总剂量45~54Gy的放疗,采用常规分割剂量(通常每周5d,共5周),并应用以氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨为主的化疗｡放化疗治疗结束后4~8周行直肠癌根治性手术[40,42](1a类证据,A级推荐)｡术前放疗与化疗联合,能利用各自的优势达到更好的治疗效果[43]｡放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解,化疗可在术前杀灭“微转移灶”预防肿瘤远处转移,还能提高放疗的敏感性｡术前放化疗可使TME手术更易实施,减少远处转移的概率,取得更佳的预后:对于II期有局部浸润的直肠癌患者,可降低T分期,对于III期患者则不仅可以降低T分期,更可作用于局部淋巴结,降低N分期[41,44-46]｡②单纯短程放疗:也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程(5d)总剂量25Gy的放疗[41,47-49]｡并于放疗后1~7d行根治性手术｡但短程放疗不能降期,同时还将增加手术操作难度和吻合口瘘的机会,应予以重视[50](2b类证据,B级推荐)｡⑵肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗:术前分期III期,且不伴有出血､梗阻或穿孔等,在有条件的单位可考虑应用｡5-FU(或5-FU前体药物)并可联合奥沙利铂,经肝动脉､肿瘤区域动脉分别灌注,化疗后7~10d施行根治性切除术｡目前的临床试验已取得初步结果,该方案虽不能明显降期,但对预防肝转移有一定的帮助,可在临床研究中予以关注[51]｡不作为常规推荐｡⑶全身化疗:术前判断为III期的患者,如无出血､梗阻或穿孔等情况时也可应用术前化疗[37]｡可用的方案有FOLFOX､卡培他滨单药或5-FU/LV,但目前尚无明确的循证医学证据,不作为常规推荐｡2.结肠癌的新辅助治疗:结直肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据,不作为常规推荐｡对于术前全身化疗､肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗等方法应进一步临床研究｡㈢无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗和腹腔化疗该治疗方案疗效尚缺乏循证医学数据,不作为常规手段推荐,临床研究可关注｡㈣无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗1.术后辅助化疗对于III期以上结肠癌,T3以上或任何T而淋巴结阳性的直肠癌患者能延长5年无病生存率及总生存率[52-53]｡因此,上述结直肠癌患者在手术治疗后应进行6个月的辅助化疗,可选择的治疗方案有FOLFOX､CapeOX､5-FU/LV或卡培他滨单药[53-56](1a类证据,A级推荐)｡II期无转移高危因素的患者,术后辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果,故建议接受临床观察和随访[57](1b类证据,A级推荐)｡但对于高危II期患者[T4､组织分化差(MSI-H患者除外)､肿瘤周围淋巴管神经侵犯､肠梗阻､或T3伴有局部穿孔､切缘不确定或阳性､淋巴结活检数量少于12枚]应予以辅助化疗,方案同III期患者[53,58](2a类证据,B级推荐)｡2.T3及以上和任何T､淋巴结阳性的中低位直肠癌患者,如术前没有进行放化疗,术后辅助放疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率[59-60]｡但对于能否减少结直肠癌肝转移方面研究有限,和辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证｡术前接受过放疗或联合放化疗的患者,术后也应接受辅助治疗｡三､多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用对于肿瘤性疾病,多学科团队(multidisciplinaryteam,MDT)治疗模式是特别有效的手段[61-62]｡因此,建议所有结直肠癌肝转移的患者均应进入MDT治疗模式[63](1a类证据,A级推荐)｡结直肠癌的MDT以患者为中心,成员应包括胃肠外科､肝外科､肿瘤内科､放疗科､放射影像科及其他相关专业的医生[64-65]｡尽管目前有关MDT的报道仍较少,但其重要作用已经显现:⑴更精确的疾病分期[66];⑵较少的治疗混乱和延误[67-68];⑶更个性化的评估体系[69];⑷更好的治疗衔接[70];⑸提高生活质量[71];⑹最佳的临床和生存获益[72-76]｡MDT通过对结直肠癌肝转移的患者进行全面评估,针对不同的治疗目标,给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案[65,77](1a类证据,A级推荐)｡1.组0患者:其肝转移灶完全可以R0切除,这类患者的治疗目的就是使其获得治愈｡应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或(和)辅助治疗,以降低手术后复发的风险｡2.组1患者:其肝转移无法切除,但经过一定的治疗有望转为可以R0切除,且全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗｡这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积,应采用最积极的综合治疗｡3.组2患者:其肝转移灶可能始终无法切除,同时又快速进展(或有快速进展的风险)和(或)伴有相关症状,但全身情况允许接受较高强度的治疗｡这类患者的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展,应该采用较为积极的联合治疗｡4.组3患者:其肝转移可能始终无法切除,并无症状或快速进展风险,或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗｡其治疗目的是阻止疾病的进一步进展,应予维持治疗,制定低强度､低毒性的治疗方案｡四､结直肠癌肝转移的手术治疗手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法[78-82]｡故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗｡部分最初肝转移灶无法切除的患者,经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗｡㈠手术适应证和禁忌证1.适应证:是否适合手术切除的标准一直