21.第二十一章b 抗动脉粥样硬化药

抗动脉粥样硬化药Antiatheroscleroticdrugs动脉粥样硬化atherosclerosis,AS主要表现为受累动脉的内膜部位脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞和结缔组织的增生等，形成泡沫细胞、纤维斑块，引起血管壁硬化、官腔缩窄和血栓形成。动脉粥样硬化的发生脂质代谢紊乱动脉壁功能障碍动脉内膜的损伤凝血机制失常脂质过氧化等诸多因素有关血脂包括：游离胆固醇(freechole-sterol,FC)胆固醇酯(cholesterolester,CE)甘油三酯(triglyceride,TG)磷脂(phospholipid,PL)等血浆脂蛋白分为六种乳糜微粒(chylomicron,CM)极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)中间密度脂蛋白(intermediatedensitylipoprotein,IDL)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]脂蛋白的转脂作用：CM可将消化道吸收的外源性脂质由肠道转运到肝及外周组织VLDL、IDL、LDL将肝脏合成的内源性脂质（CH和TG）转运至肝外组织HDL将外周的胆固醇转运至肝脏，最后被肝脏利用针对动脉粥样硬化的策略：预防AS：首先采取合理的膳食，控制热量摄取，强调低胆固醇、低动物性脂肪饮食；参加适当的体力劳动和体育锻炼；避免促进AS发生的危险因素，如吸烟、高血压、糖尿病等。治疗AS：药物目前使用的有调血脂药、多烯不饱和脂肪酸和动脉内膜保护药、抗氧化剂等；介入疗法、外科手术；基因治疗。抗动脉粥样硬化药Antiatheroscleroticdrugs3-羟-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀(lovastatin)等影响胆固醇吸收的药物考来烯胺(colestyramine)影响胆固醇和甘油三酯代谢药苯氧酸类（fibricacide）、烟酸类（niacin)其他多烯脂肪酸类(polyenoicfattyacid)鱼油抗氧化剂维生素E、C，卵磷脂等动脉内皮保护药硫酸粘多糖类3-羟-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂包括：洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)阿伐他汀(atorvastatin)等。肝脏：LDL-RLDL–R↑LDL-RHMG-CoA还原酶抑制剂血液：TC↓LDL↓VLDL↓乙酰CoA↓HMG-CoA还原酶↓胆固醇↓（-）VLDL合成↓洛伐他汀(lovastatin)作用机制——阻止内源性胆固醇合成洛伐他汀(lovastatin)的作用减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。肝细胞合成胆固醇↓，通过自身调节机制，代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的数目和活性以及LDL与其的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取，降低了血浆LDL水平。由于肝细胞合成胆固醇↓而阻碍了VLDL的合成和释放；大剂量时具有降低血浆TG和略升高HDL-C水平的作用。结果：TC、LDL明显↓,VLDL适度↓,HLD适度↑洛伐他汀(lovastatin)的应用主要治疗以胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，对伴有LDL升高者更好。洛伐他汀(lovastatin)的不良反应少数病人有胃肠道反应、头痛或皮疹。2%的病人转氨酶增高，停药后可恢复正常。转氨酶超出正常3倍宜停药。有0.5%的病人发生肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暂时性增高，罕见但严重，其中有些病人还会发生横纹肌溶解并有肌球蛋白尿和肾衰。影响胆固醇吸收的药物——考来烯胺(colestyramine)作用和机制口服考来烯胺在肠内不吸收，与胆汁酸结合成络合物排出，使外源性胆固醇吸收↓胆汁酸的肝肠循环抑制，解除肝细胞微粒体7羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸以上作用使血浆胆固醇水平降低，代偿性地增加了肝细胞上LDL受体的数目，通过LDL受体途径使肝脏从血浆摄取LDL增多，降低血浆LDL水平结果：考来烯胺可使血中LDL和胆固醇水平下降。︱考来烯胺（-）考来烯胺的应用：主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症，如杂合子家族性Ⅱa型高脂蛋白血症，但对纯合子家族性高脂血症无效。临床上主要与其他调血脂药合用，可降低冠状AS血管意外的危险。考来烯胺的不良反应：常见胃肠道不适、便秘等。长期应用，可能干扰镁、铁、锌、脂肪、脂溶性维生素(如维生素A、D、K)以及叶酸的吸收，会出现脂肪痢、骨质疏松和增加出血倾向。苯氧酸类fibricacids又称贝特类氯贝丁酯(氯贝特，clofibrate)吉非贝齐(gemfibrozil)苯扎贝特(bezafibrate)非诺贝特(fenofibrate)环丙贝特(ciprofibrate)等吉非贝齐的作用：激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和TG分解，使血浆TG、VLDL含量明显降低轻度抑制胆固醇在肝脏的合成，有弱的降低胆固醇的作用；使HDL升高，增加胆固醇的逆转运；本药也具有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。结果：明显降低血浆TG、VLDL含量，使胆固醇略降低或无影响。吉非贝齐的临床应用：临床用于治疗以TG或VLDL升高为主的高脂血症，如Ⅱb、Ⅳ型高脂血症对家族性高乳糜微粒血症的患者通常无效。吉非贝齐的不良反应：可致腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应，一般短暂，多数耐受性良好。少数患者出现过敏反应。可见轻度一过性肝脏转氨酶的升高，用药早期应监测肝功能。偶见尿氮增高。肝或肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用。烟酸类（niacin)包括：烟酸（niacin)阿昔莫司(acipimox)烟酸肌醇酯等。烟酸调血脂的作用机制减少肝脏合成VLDL，继而LDL↓烟酸在脂肪组织中可通过降低cAMP水平而抑制cAMP依赖性脂肪酶活性，使脂肪组织分解↓，血液中FFA浓度降低，使肝脏合成TG和VLDL合成↓，继发性地引起LDL产生减少升高HDL促进胆固醇经胆汁排泄，并阻碍胆固醇酯化，使血浆胆固醇↓此外，抑制TXA2、增加PGI2合成二者共同作用的结果，可对抗血小板聚集和产生扩张血管作用。结果：使VLDL、LDL、TG、TC水平↓，HLD水平↑。烟酸的应用：用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症，对于Ⅴ型高脂蛋白血症是首选药。与树脂类及他汀类合用效果更好。烟酸的不良反应：刺激胃肠道，出现恶心、呕吐，甚至溃疡。常有面红和皮肤瘙痒，几周后一般人反应减轻。烟酸大剂量有肝毒性，引起高血糖，降低糖耐量。增加血浆尿酸，易诱发痛风性关节炎等。禁忌症：痛风病、溃疡病、活动性肝病、Ⅱ型糖尿病和孕妇。亚油酸N-6型多烯脂肪酸-亚麻油酸多不饱和脂肪酸-亚麻油酸N-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)二十二碳六烯酸(DHA)多烯脂肪酸类(polyenoicfattyacid)多不饱和脂肪酸的作用可与胆固醇结合成酯，而使胆固醇易于转运、代谢和排泄。结果：使TG、VLDL明显降低，TC和LDL也降低，HDL增高。还可抗血小板聚集和改善血液流变学、抗血管平滑肌细胞增殖、舒张血管、降低血压，还能减弱白细胞的粘附和趋化功能、影响细胞因子的作用等。抗氧化药——普罗布考(probucol)普罗布考能降低人血浆TC水平，但对TG无影响作为最强效的脂溶性抗氧化剂之一，可分布于各种脂蛋白，阻止它们被氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用。对AS的抑制与保护LDL免于氧化的程度密切相关。应用：主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症不良反应：-用药者中约10%发生胃肠道反应，还可有肝功能异常、高血糖、高尿酸、血小板减少等实验室检查改变。-可延长Q-T间期，故禁用于患有Q-T间期延长者，也禁与能使Q-T间期延长的药物合用，如奎尼丁等。动脉内皮保护药作用原理：增加动脉壁细胞表面的排斥力，减少有害物质与细胞的粘附，防止AS的发生。药物——硫酸粘多糖-肝素(heparin)、-硫酸肝素(heparansulfate)、-硫酸软骨素A(chondroitinsulfateA)、-藻酸双酯钠(alginicsoldiumdiester)思考题：1.HMA-CoA还原酶抑制剂（他汀类）的作用、作用机制、应用及不良反应2.胆酸结合树脂的调血脂机制。3.贝特类的作用、作用机制。4.烟酸的主要不良反应有哪些？