乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展

1乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展2主要内容1.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗概述及复发危险因素2.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展3乙肝相关肝移植抗病毒治疗发展历史KimWR,PoteruchaJJ,KremersWK,etal.OutcomeoflivertransplantationforhepatitisBintheUnitedStates.LiverTranspl2004;10(8):968–74.费用2：高低5年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%11.FungJ,etal.Oralnucleoside/nucleotideanalogswithouthepatitisBimmuneglobulinafterlivertransplantationforhepatitisB.AmJGastroenterol.2013;108:942–948.2.A.Takakietal,Safeandcost-effectivecontrolofpost-transplantationrecurrenceofhepatitisB.HepatologyResearch20144单用抗病毒药物预防的数据汇总1.RocheB,etal.TreatmentofpatientswithHBV-relateddecompensatedcirrhosisandlivertransplantedpatients.ClinLiverDis.2013;17(3):451-473.2.LiJiang,etal.CurrenttherapeuticstrategiesforrecurrenthepatitisBvirusinfectionafterlivertransplantation.WorldJGastroenterology.2010;16(20):2468-2475.3.LAM说明书n治疗时HBVDNA阳性治疗时HBeAg阳性移植前治疗时间移植时HBVDNA阳性移植患者，nHBV复发患者，n（%）随访时间（月）HBV复发导致的死亡，nLAMGrellieretal,1996Multimer,etal,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32（16-51）2Loetal,20013111181.6（0.03-20.4）6317（22.6%）16（6-47）0Perilloetal,20017726242.1（0.03-20.9）64717（36.1%）38（2.7-48.5）1Zhengetal,20065151NA0515121（41.1%）29.8（6.5-60）3LAM+ADVLoetal,200588NALAM30（16.6-59.9）ADV2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0Schiffetal,20072323NALAM（NA）ADV5（NA）NA233（13%）9（NA）0ETVFungetal,201180NANA5（0-44）47经治患者（LAM、ADDV、ETV）598018（22.5%）26（5-40）0由于同时存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治疗，52wYMDD变异型发生率(36-64％)3ADV需常规监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量25不同治疗策略下乙肝复发机制探讨RocheB,etal.TreatmentofpatientswithHBV-relateddecompensatedcirrhosisandlivertransplantedpatients.ClinLiverDis.2013;17(3):451-473.早期复发与HBIG剂量不足有关，多发生于移植前病毒复制水平高的患者；后期复发主要与HBV变异有关依从性好的患者，复发主要与HBV变异有关复发主要与HBV变异有关；术后HBV复发的主要影响因素是术前HBV载量(如HBVDNA104–105copies/ml)6乙肝复发独立危险因素分析•韩国一项单中心研究，纳入1996年-2010年共553例符合标准的患者，平均随访51个月。2007年前单用大剂量HBIG，之后联合ETV•63例复发（11.4%），乙肝复发的中位时间是肝移植后22个月，乙肝复发患者10年生存率54.2%,未复发患者10年生存率为95.1%LeeS,etal.AntiviraltreatmentforhepatitisBvirusrecurrencefollowinglivertransplantation.ClinTransplant.2013;27(5):E597-604.HBV复发（%）单因素分析多因素分析HR95%CIp值HR95%CIp值术前HBVDNA≥105IU/ml105IU/ml36/176(20.5)8/159(5.0)4.4362.066-9.5260.0003.0571.355-6.8980.007HBV预防性治疗HBIG单药HBIG联合ETV55/346(15.9)8/207(3.9)6.7142.843-15.8510.0004.8421.785-13.1310.002移植前HCC是否40/287(14.0)23/266(8.6)1.8111.057-3.1030.0312.6871.341-5.3840.005多变量分析证实，术前HBVDNA≥105IU/mL、HBIG单用、HCC是乙肝复发的独立危险因素7主要内容1.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素2.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展8慢乙肝临床实践指南的发展1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15(8):825-41;2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-41;3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;4.TheEASLJury.JHepatol.2003;39:S3-25;5.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357.7.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;8.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-39;9.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.10.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.11.KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008.DOI:10.1016/j.cgh.2008.08.021..12.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.13.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.14.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress.APASL指南1APASL指南32003EASL4AASLD2AASLD5APASL指南7AASLD8APASL指南9AASLD11中国指南12EASL10APASL指南13TDFETVPegIFNLdTLAMIFN2008200220012000200420052006200719981991200920102012ADV中国指南6EASL14APASL指南20159NA治疗期间HBVDNA不可测比率HBeAg（+）患者HBeAg（-）患者第1,2,3年LAM第1,2,3年ADV第1,2,3,4,5年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDF第1,2,3年LAM第1,2,3,4,5年ADV第1,2,3年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDFYun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt,2012,6:531–561非头对头比较NA治疗期间基因型耐药发生率LAMETV*LdT†ADV‡TDF§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年1%0%§46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt,2012,6:531–561非头对头比较122015APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗评估风险状态低风险患者-肝移植时HBVDNA不可测无需HBIg强效NA类药物[TDF或ETV]高风险患者-肝移植时HBVDNA可测-出现HBV耐药-合并HIV/HDV感染-移植时出现HCC-抗病毒治疗中依从性差在无肝期10000IUIVHBIg，随后每天600-1000IU肌注/静注，持续7天，然后每周1次持续3周，再后每月1次，抗-HBs水平100mIU/ml维持1年B1强效NA类药物[TDF或ETV]B1132012APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗•HBV-DNA可测的待肝移植患者均需要使用NA（s）治疗(IIA)。肝移植后，LAM+低剂量HBIg（400-800IU肌注/天*7天，后400-800IU/月）可有效预防HBV复发（IIA），LAM+ADV或ETV单药治疗的方案也可考虑（IIA）•肝移植后（至少大于12个月）可改HBIg为ADV（IIA），低风险患者可改为LAM单药治疗（IA）–低风险患者：移植前HBV-DNA不可测，或拉米夫定治疗+乙肝疫苗使用后有持续有效HBs-Ab浓度Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2012update，HepatolInt,2012,6:531–561142012EASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行肝移植治疗前，建议用强效、高耐药屏障的NA药物治疗，使其移植前尽可能使HBVDNA达到最低水平(A1)拉米夫定和/或阿德福韦联合HBIg可将移植肝感染风险降低至10%以下最近数据显示，单用ETV预防HBV复发安全有效对肝移植患者来说，由于钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用，肾毒性必须考虑，肾功能必须密切监测（C1）EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection162010中国指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗HBVDNA可测，则在肝移植前1-3月口服LAM治疗；术中无肝期应用HBIG；术后长期使用LAM+小剂量HBIG（II）第1周每日800IU，以后每周800IU至每月800IU应用，并根据HBs-Ab水平调整用量和间隔低复发风险患者，可考虑停用HBIG，采用LAM+ADV联合治疗（II）低复发风险者：肝移植前HBV-DNA阴性，且移植两年内HBV未复