泊洛沙姆

泊洛沙姆2015级药学4班报告人：詹梅芳1-24页张晓雪25-44页阳华玉45-70页Part1性质与分类Part2生产发展史Part3应用Part4结构与性质Part6合成Part5泊洛沙姆的修饰与改性Part7安全性与质量检查性质与分类中文名称：泊洛沙姆中文别名：环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯外文名：Poloxamer分子式：HO·(C2H4O)m·(C3H6O)n·H相对分子质量较高的泊洛沙姆为白色、蜡状、可自由流动的球状颗粒或浇注固体，相对分子质量较低为半固体或无色液体。基本无臭、无味。泊洛沙姆在水或乙醇中易溶，在无水乙醇、乙酸乙酯、氯仿中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶，具有一定的起泡性。性质与分类泊洛沙姆具有一系列分子量在1100~15000范围间不同相对分子量和聚氧丙烯/聚氧乙烯比例的品种，形态从液体、半固体至固体。按照亲水亲油平衡值(HLB)和PO链长度的不同可将泊洛沙姆分为四类。类别举例HLB20-29的亲水性泊洛沙姆poloxamer188、poloxamer407HLB20、PO链30的泊洛沙姆poloxamer105、poloxamer184HLB20、PO链30-60的泊洛沙姆poloxamer237、poloxamer181HLB20、PO链60的泊洛沙姆poloxamer403、poloxamer401性质与分类Poloxamer后附以三位数字组成的编号，前二位数乘以100为聚氧丙烯链段的近似相对分子量，第三位数乘以10为聚氧乙烯链段在共聚物中的重量百分比。最后一位数是7或者8的共聚物均为固体，5以下的则为半固体或液体。例如:Poloxamer188泊洛沙姆表示聚氧乙烯链相对分子量占总数的80%，固体。表示聚氧丙烯链的相对分子质量为18x100=1800性质与分类普兰尼克Pluronic后面的字母L表示液体、P表示半固体，F表示固体;后面的数字，前一位(或前两位)是聚氧丙烯链段的相对分子量的代号;最后一位数代表聚氧乙烯链段的重量百分比。例如:PluronicF68F表示本品为固体6为本品的聚氧丙烯链段谜分子量记号8表示聚氧乙烯链段的分子量占整个分量的80%左右生产发展史泊洛沙姆是由发明家IrvingSchmolka首先发现的，在1973年获得这材料的专利。泊洛沙姆最早是由美国Wyandotte公司生产。但国际市场的泊洛沙姆共聚物主要由德国BASF公司提供，商品名为普兰尼克（Pluronic），在美国指药用级别和工业级别的泊洛沙姆，商品名Lutrol的产品在欧洲指由药用级别的泊洛沙姆。中国药典（2000年版）二部已收载，美国药典于1985年收载。生产发展史我国泊洛沙姆的生产始于上世纪90年代，最早由沈阳药学院研究，其制药厂生产。随后金陵石油化工公司化工二厂也开始生产。随着我国制药行业的转型升级，行业对药品质量的要求也逐渐提高，这给新型药用辅料带来广阔的市场，国内外资企业、知名国企的高端药辅需求很大，市场迫切需要好的辅料。目前上市的普兰尼克有40多种不同型号的商品，应用在不同行业。国内目前泊洛沙姆最大的国外进口辅料商家是德国的BASF公司，随着各种普兰尼克型号的出现和用途的发现，相信国内泊洛沙姆的研究及生产的公司将会增加。应用泊洛沙姆在制剂中常被用作乳化剂、稳定剂，还可以作为增溶剂和固体分散剂等。用于静脉注射剂、吸入剂、眼用制剂、口服制剂、溶液剂、混悬剂、局部用制剂和糖浆剂。高相对分子量的亲水性泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝㬵、滴丸剂等基质材料。近年来，泊洛沙姆水凝胶的敏感性被用来制备热敏型的缓释、控释制剂，如长效注射剂、长教滴眼液等。应用Poloxamer188（PluronicF68）作为一种水包油乳化剂是目前用于静脉乳剂极少数合成乳化剂之一，用量0.1%～5%。是国外在生产大容量的静脉脂肪乳注射剂中常用的乳化剂。泊洛沙姆188常与磷脂合用，形成稳定的乳化膜，以稳定乳剂和脂质纳米粒等给药系统的两相界面。作乳化剂和稳定剂用本品制备的乳剂，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高物理性质稳定，能够耐受热压灭菌和低温冰冻应用泊洛沙姆可因表面活性剂形成胶团增加多种药物的表面溶解度。作增溶剂地西泮注射液在由于在输注过程中容易结晶,造成沉淀,极易诱发血栓性静脉炎。当加人泊洛沙姆时,大大提高了地西泮的溶解度,降低了血栓性静脉炎的发生率。一些难溶于水的固体药物,因其疏水性大而影响溶出速率,使生物利用度下降,难以发挥应有的疗效。如水杨酸、消炎痛、灭滴灵等。应用作为缓释材料分子量大的固体泊洛沙姆，用作粘合剂、包衣材料等以制备片剂、胶囊剂、凝胶剂等，达到缓释、控释的目的。用量5%～15%。如泊洛沙姆188。应用女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。临床上乳腺癌治疗的主要手段是手术切除，而化学药物治疗是乳腺癌根治术后综合治疗中的重要措施之一。紫杉醇PCL/F68缓释载药纳米粒-乳腺癌术后辅助化疗乳腺癌99%1%应用利用聚己内酯(PCL)与亲水性添加剂泊洛沙姆188(F68)共混物作为载体材料与抗癌药物紫杉醇组成纳米粒缓释载药系统。F68在微球表面形成孔状结构，提高了紫杉醇PCL微球的释放并获得了接近恒定的释放性能。F68在PCL/F68载体材料中起到了增强疏水性药物紫杉醇释放的作用，进而增加紫杉醇在肿瘤局部的有效治疗浓度。紫杉醇同剂量下，紫杉醇PCL/F68载药纳米粒的抗肿瘤活性要高于传统紫杉醇注射液全身给药。紫杉醇PCL/F68载药纳米粒对裸鼠人乳腺癌B37实体瘤生长具有明显抑制作用。肿瘤局部注射紫杉醇PCL/F68载药纳米粒能够有效地抑制肿瘤的生长。应用作吸收促进剂由于泊洛沙姆188进人体内后能够形成凝胶大大增加了药物与肠壁的接触时间,使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中滞留时间增长，提高了药物的吸收率,增加了药物的生物利用度。此外,泊洛沙姆与皮肤的相容性较好,能够有效地提高药透率,可有效促进外用药物制剂的吸收。固体分散技术是提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法，固体型号的泊洛沙姆可作为固体分散物的载体，如能够大大提高如如硝苯地平、尼群地平、布洛芬、多烯紫杉醇等不易溶解的药物的溶解度，促进这些药物的吸收,有效提高其生物利用度。作固体分散剂载体应用作乳膏剂、栓剂基质不少固体型号的泊洛沙姆可作基质使用，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188较常用。在栓剂中一般是泊洛沙姆407、泊洛沙姆188各占15%～20%。常用量4%～10%，有时高达90%。上市产品有灰黄霉素乳膏剂、复方灭滴灵栓、消炎痛栓、阿司匹林栓等。具可溶性，能促进药物的吸收作基质使用起到缓释与延效的作用应用糖尿病糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。泊洛沙姆基质制备胰岛素栓剂-糖尿病治疗应用泊洛沙姆作胰岛素栓剂基质-增加降糖作用直肠内PH值接近中性或微碱性，且水解酶活性低，药物极少被破坏。日可基本避免肝脏的首过效应。胰岛素是大分子药物，直肠内吸收相对困难，因而要加入促吸收剂，以提高生物利用度。动物实验发现，用泊洛沙姆做基质，制备的胰岛素栓剂降糖作用大大改善。另有人制得了一系列含脱氧胆酸、牛磺胆碱钠等的栓剂，每枚含胰岛素50单位，直肠给药于糖尿病兔，其降糖作用相当于皮下注射40单位胰岛素的56%，显示出良好的生物利用度。应用目前含20%~30%的泊洛沙姆的凝胶不具有眼刺激性和毒性，具拟粘液性质和光学透明性，可用于泪液替代物。由于泊洛沙姆凝胶温度较低，常与泊洛沙姆188联合使用，以提高其胶凝温度。Poloxamer407凝胶骨架中有望成为匹鲁卡品等疏水性药物的眼部缓释给药系统，可作为眼科新型长效制剂，滴眼次数少，使用方便。眼部给药系统的应用与传统的滴眼剂相比,水凝胶在眼部有更长的滞留时间与传统的软膏剂相比,更容易被病人接受,病人的顺应性更好具有很高的安全性,毒性低,无刺激过敏性,生物兼容性好应用聚合物微球进入人体后易被白细胞所吞噬,泊洛沙姆可用于阻止含药微粒被巨噬细胞吞噬,从而增加其在血液系统的停留时间。泊洛沙姆能够降低血粘度,降低血细胞的聚合反应,预防血栓的形成,此外能够抑制氧化应激反应和局势细胞的浸润,有效地降低炎症反应。其他生物学活性的应用应用在化妆品中作乳化剂、润湿剂和香精的增溶剂等，用于淋浴乳、卸妆水、洗面奶。在牙膏中也可作为基质材料使用。可用在乳业、酿酒业和软饮料行业的清洗剂，从机器的金属部分清除铁屑和薄片的清洗剂及其他工业清洗剂中；也可在碟机清洗剂和漂清助剂中用作低泡表面活性剂和消泡剂。在香料浓缩物用作稳定剂、增溶剂、消泡剂和湿润剂。用于发酵工艺作乳化剂。应用1.瑞格列奈二甲双胍片适应症:用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈(Repaglinide)为非磺酸脲类结构的胰岛素分泌促进剂由丹麦NovoNordisk(诺和诺德)和BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司联合开发的，1998年在美国首次上市，2000年已在中国上市，商品名为诺和龙。国内厂商江苏豪森药业的瑞格列奈产品商品名为孚莱迪。应用泊洛沙姆作为辅料的已上市的药物应用1.瑞格列奈二甲双胍片原研工艺分析:瑞格列奈和盐酸二甲双胍分开制粒，筛分出相似的粒度，总混压片。泊洛沙姆、葡甲胺和波拉克林钾为关键辅料。粘合剂中加入泊洛沙姆和葡甲胺(增溶)可能也加入了乙醇(瑞格列奈在乙醇中溶解度好)为了增溶让瑞格列奈溶解。应用泊洛沙姆作为辅料的已上市的药物应用2.丙泊酚中长链脂肪乳注射液(Propofol-Lipuro@）。与LCT脂肪乳相比，丙泊酚LCT/MCT脂肪乳能更快地提供能量，并具有良好的肝脏耐受性、更快的甘油三酯清除率和减轻LCT脂肪乳带来的注射疼痛等优点。目前，上市的丙泊酚微乳注射液(Aquafol@)的乳化剂为聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol@HSl5)，助乳化剂为四氢呋喃、聚乙二醇醚和泊洛沙姆188。但该微乳也会产生显著的注射痛。研究表明此注射疼痛是由较多的游离药物引起，而非辅料所致。应用泊洛沙姆作为辅料的已上市的药物结构与性质结构与性质在共聚物中氧乙烯单元（a）为75~85，氧丙烯单元（b）为25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%~83.7%，平均分子量为7680~9510。为α-氢-ω-羟基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由环氧丙烷和丙二醇反应，形成聚氧丙烯二醇，然后加入环氧乙烷形成嵌段共聚物。结构与性质结构与性质在共聚物中氧乙烯单元（a）为101，氧丙烯单元（b）为56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量为9840～14600。本品为α-氢-ω-羟基聚（氧乙烯a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由环氧丙烷和丙二醇反应，形成聚氧丙烯二醇，然后加入环氧乙烷形成嵌段共聚物。结构与性质结构与性质5.0~7.4(2.5%w/v水溶液)泊洛沙姆188在1%w/v水溶液，以及10%的w/v水溶液中100℃。1.06g/cm3(25℃)260℃，0.5--30;泊洛沙姆188为29。泊洛沙姆124为16℃;泊洛沙姆188为52-57℃;泊洛沙姆237为49℃;泊洛沙姆338为57℃;泊洛沙姆407为52-57℃。通常不超过0.5%w/V水，仅在相对湿度较大的情况下吸湿超过80%。Ph浊点密度闪点HLB值熔点含水率结构与性质溶解度因poloxamer类型而异表面张力19.8mN/m（19.8dynes/cm）在0.1%的w/v波洛沙姆188水溶液中（25℃）24.0mN/m（24.0dynes/cm）在0.01%的w/v波洛沙姆188水溶液中（25℃）26.0mN/m（26.0dynes/cm）为0.001%w/v波洛沙姆水溶液中（25℃）粘度（动力学）1000mPas（1000cP）波洛沙姆188在77℃时溶化