糖尿病降糖药物的临床应用(2018)

邦尔医疗内科事业部颜成敏2018-8-19糖尿病降糖药物的临床应用123胰岛素的选择与规范化使用口服降糖药的机制和临床应用糖尿病的诊断标准CONTENTS一、糖尿病的诊断标准诊断糖代谢分类状态（WHO1999）糖代谢分类静脉血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖糖负荷2小时后血糖正常血糖6.17.8空腹血糖受损(IFG)≥6.1，7.07.8糖耐量异常(IGT)7.0≥7.8，11.1糖尿病≥7.0≥11.1注：IFG和IGT统称糖调节受损，也称糠尿病前期诊断糖尿病的诊断标准（2017中国DM防治指南）诊断标准静脉血浆葡萄糖(mmol/L)典型糖尿病症状（三多一少）加随机血糖≥11.1空腹血糖≥7.0葡萄糖负荷试验2小时无典型糖尿病症状，需改日复查确认≥11.1注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖异常或糖耐量异常诊断1、空腹血浆葡萄糖或75gOGTT后的2h血浆葡萄糖值可单独用于流行病学调查或人群筛查。2、如OGTT目的是用于明确糖代谢状态时，仅需检测空腹和糖负荷后2h血糖。3、我国资料显示仅查空腹血糖则糖尿病的漏诊率较高，理想的调查是同时检查空腹血糖及OGTT后2h血糖值。4、OGTT其他时间点血糖不作为诊断标准。5、建议已达到糖调节受损的人群，应行OGTT检查，以提高糖尿病的诊断率。诊断1、2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c≥6.5%[2、我国的HbA1c检测标准化程度逐步提高，但各地区差别仍较大。因此推荐，对于采用标准化检测方法并有严格质量控制的医院，可以开展用HbA1c作为糖尿病诊断及诊断标准的探索研究。3、国内一些研究结果显示，在中国成人中HbA1c诊断糖尿病的最佳切点为6.2%~6.4%。以6.3%的依据为多。11型糖尿病22型糖尿病3特殊类型糖尿病4妊娠期糖尿病（GDM）机制不清，病理学和病理生理学特征是胰岛β细胞数量显著减少和消失所导致的胰岛素分泌显著下降或缺失。糖尿病的分型简介发病机制不明确，病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（或相对减少）。病因相对明确，如胰岛β细胞功能遗传性缺陷；胰岛素作用遗传性缺陷；胰腺外分泌疾病；感染；药物；免疫介导性糖尿病等。指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病的水平，占孕期糖尿病的80%~90%。达标者称妊娠期显性糖尿病。控制2型糖尿病的危险因素。延缓已发生的糖尿病并发症的进展、降低致残率和死亡率，并改善患者的生存质量。早发现、早诊断和早治疗2型糖尿病患者，在已诊断的患者中预防糖尿病并发症的发生。一级预防目标二级预防目标三级预防目标2型糖尿病的三级预防二、口服降糖药的机制和临床应用口服药物治疗GLP-1受体激动剂（针剂）艾塞那肽、利拉鲁肽利司那肽、贝那鲁肽SGLT2抑制剂恩格列净、卡格列净抑制肾小管SGLT2重吸收葡萄糖从重降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液中排泄。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量新型药物糖尿病口服降糖药的分类主要作用主要兴奋ß细胞分泌胰岛素，改善胰岛素相对不足状态。兼有胰外作用，提高胰岛素敏感性。适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌者血糖升高，尤其空腹血糖较高者体重较轻或正常者磺脲类促泌剂类别代表药物不良反应禁忌症磺脲类促泌剂二代格列本脲主要是低血糖，格列本脲降糖作用最强，低血糖风险大，老年人慎用。1、所有1型糖尿病人；2、有下列情况2型糖尿病患者：⑴合并严重肝肾损害；⑵胰岛功能完全衰竭；⑶糖尿病孕妇；⑷有糖尿病急性并发症（如酮症酸中毒）或处于严重应激状态（如严重创伤、感染者）；⑸磺胺类过敏者格列齐特格列吡嗪格列喹酮三代格列美脲格列美脲可以安全用于老年患者格列本脲•[说明书]老年病人及有肾功能不全者对本品的代谢和排泄能力下降，本品降糖作用相对较强，不宜用本品，可用其他作用时间较短的磺脲类降糖药。要求：随身携带格列本脲说明书！格列本脲循证医学提示：加速胰岛β细胞衰竭；降糖最强、安全性最差的口服药。糖尿病口服降糖药的分类主要作用主要兴奋ß细胞分泌胰岛素，改善胰岛素相对不足状态。作用快、短暂—餐时血糖调节剂肝脏代谢95%，有效剂量小，有肾脏保护作适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者血糖，尤其是餐后血糖较高者体重较轻或正常者格列奈类促泌剂类别代表药物不良反应禁忌症格列奈类促泌剂瑞格列奈易致低血糖，但发生率很低且程度较轻。1、所有1型糖尿病人；2、伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；3、12岁以下儿童；4、严重肾功能或肝功能不权者；5、与CYP3A4抑制剂合并治疗；（肝药酶抑制剂代表药：红霉素、酮康唑、西咪替丁等）米格列奈那格列奈糖尿病口服降糖药的分类类别代表药物不良反应禁忌症二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀目前作为新药安全性观察有限，肾功能不全需按说明减量尚不明确沙格列汀利格列汀维格列汀主要作用双重调节B细胞和a细胞、促进胰岛素分泌抑制肝糖原分解、抑制食欲、减轻体重不增加心血管风险，沙格列汀除外适用对象各型糖尿病及糖尿病前期者肥胖者经济条件较好者利格列汀肝肾功能不全无需调整治疗剂量二肽基肽酶-4抑制剂（DDP-4抑制剂）糖尿病口服降糖药的分类类别代表药物不良反应禁忌症双胍类抗糖药二甲双胍食欲下降、恶心、腹泻、口苦、口干、金属味等症状1、出现酮症及酮症酸中毒时；2、肝肾功能不全者；3、缺氧状态：冠心病活动期、肺功能不全，高烧、贫血、感染等应激状态4、血管内使用放射性造影剂者检查前后48小时内禁服；5、酗酒者二甲双胍肠溶片二甲双胍缓释主要作用提高胰岛素敏感抑制肝糖过多输出抑制肠葡萄糖吸收降脂、减肥和心血管保护作用。适用对象各型糖尿病，食欲较为旺盛者体重较重者，空腹血糖较高者年龄不太大，无乳酸增高者双胍类抗糖药—餐前、餐中、餐后服用糖尿病口服降糖药的分类类别代表药物不良反应禁忌症a-糖苷酶抑制剂阿卡波糖腹胀、排气增多、部分病人会出现腹泻。肠炎、腹泻、疝气、肠梗阻及其肠道疾病患者不宜使用。伏格列波糖米格列醇主要作用抑制小肠a-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不兴奋胰岛素分泌适用对象各型糖尿病餐后血糖较高者糖苷酶抑制剂—同第一口食物嚼服糖尿病口服降糖药的分类类别代表药物不良反应禁忌症胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类罗格列酮水钠潴留、体重增加慢性肝病、心衰、水肿、严重骨质疏松患者吡咯列酮1、严重心肝肾功能不全者；2、肝功能受损（谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高）者。主要作用增加胰岛素受体的“亲和力”增加机体对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗需2-3周明显见效，但作用持久适用对象各型糖尿病及糖尿病前期者胰岛素抵抗较重者经济条件较好者胰岛素增敏剂•胰高血糖素样肽-1[GLP-1]作用机制：•促进胰岛β细胞分泌胰岛素；•增加外周组织对胰岛素的敏感性；•抑制肝糖原分解，减少胰高糖素分泌；•抑制食欲，延缓胃排空，减轻体重；•促进胰岛B细胞增殖，减少β细胞凋亡。•GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶-Ⅳ降解而失去生物活性，其半衰期不足2分钟。GLP-1受体激动剂口服降糖药特点比较分类给药优点缺点二甲双胍口服有效降低HbA1c，价格低廉，不增加体重胃肠道副作用，乳酸酸中毒（不适用于80岁的肌酐增高者）磺脲类口服价格低廉体重增加α-糖苷酶抑制剂口服不增加体重，肾衰患者可用，通过厌恶反应限制碳水化合物腹胀、腹部不适、腹泻、价格相对高噻唑烷二酮类口服可能对残留β细胞有保护作用水潴留（可致心衰），脂肪组织蓄积格列奈类口服清除时间短，因此低血糖风险比磺脲类小作用时间过短，必须饭前服用，价格偏高肠促胰岛素（GLP-1）类似物肠外在有些患者中表现出体重下降恶心（有时严重），每天需注射两次，高价胰淀素类似物肠外可能减轻体重恶心，无征兆的低血糖，价格高DPP-4抑制剂口服副作用不明显，低血糖风险较低不能减轻体重，价格高糖尿病常用药物一览表（口服降糖药物）类别作用机理常用药物胰岛素促泌剂磺脲类促进胰岛素分泌第二代药物：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮第三代药物：格列美脲格列奈类促进胰岛素第一时相分泌，降低餐后血糖。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈二肽基肽酶-4抑制剂双重调节β细胞和α细胞西格列汀、维格列汀、沙格列汀非胰岛素促泌剂胰岛素增敏剂类增强胰岛素受体亲和力，增加高亲和力受体的数量，提高胰岛素敏感性与利用度，改善胰岛素抵抗，稳定血糖。罗格列酮、吡格列酮双胍类促进葡萄糖利用，抑制肝糖原分解。二甲双胍α-糖苷酶抑制剂类延缓葡萄糖吸收，控制餐后血糖。阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇口服降糖药按作用机理分类类别代表药物规格作用机理服药特点用法用量二代磺脲类促泌剂格列本脲2.5mg通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥降糖作用。餐前1-2片/次，qd/bid。格列齐特80mg半小时1-2片/次，bid格列吡嗪2.5mg1-2片/次，tid格列喹酮30mg三代磺脲类促泌剂格列美脲1mg餐前即刻1片/天：早餐前；2片/天：早晚餐前各1片；3片/天：早晚餐前1-2片。2mg格列奈类促泌剂瑞格列奈0.5mg1mg2mg餐前即刻1-2片/次，tid那格列奈30mg60mg米格列奈5mg二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀100mg空腹1片/次，qd沙格列汀5mg维格列汀50mg餐前1片/次，bid胰岛素增敏剂类罗格列酮4mg改善胰岛素抵抗空腹或餐前或睡前1片/次，qd吡格列酮15mg双胍类抗糖药二甲双胍肠溶0.25/0.5g促进葡萄糖利用，抑制肝糖原输出。餐前、餐中、餐后均可1-2片/次，tid二甲双胍缓释0.5g1片/次，bidα-糖苷酶抑制剂阿卡波糖50mg抑制α-糖苷酶，延缓糖的吸收。随第1口饭咀嚼服用或餐前即刻服。小剂量开始服用，半片/次，3天后改成1片/次，tid。伏格列波糖0.2mg米格列醇50mg口服降糖药按作用时间分类序号作用时间代表药物类别作用特点服药方法1超短效瑞格列奈格列奈类促泌剂以控制餐后血糖为主Tid那格列奈每日3次米格列奈2短效格列吡嗪二代磺脲类促泌剂格列喹酮二甲双胍肠溶片双胍类抗糖药阿卡波糖α-糖苷酶抑制剂伏格列波糖米格列醇（三代）3中效格列齐特二代磺脲类促泌剂以控制基础血糖或空腹血糖为主Bid格列吡嗪缓释片每日2次二甲双胍缓释片双胍类抗糖药4长效格列本脲二代磺脲类促泌剂格列美脲（三代）三代磺脲类促泌剂Qd格列齐特缓释片二代磺脲类促泌剂每日1次5超长效罗格列酮胰岛素增敏剂必要时2次吡格列酮（三代）格列吡嗪控释片二代磺脲类促泌剂1.任何降糖药药物，不论（超）短效、中效还是长效，都能够对空腹及餐后血糖有调控作用，只是侧重点不同而已。2.病员必须掌握各种药品的作用时间，才能学会合理用药，控制空腹与餐后血糖。3.在排除禁忌症的前提下，合理选择降糖药。口服降糖药的不良反应与禁忌症类别代表药物不良反应禁忌症二代磺脲类促泌剂格列本脲主要是低血糖。格列苯脲降糖作用最强，低血糖风险大，老年人慎用。1.所有1型糖尿病人；2.有下列情况2型糖尿病患者：格列齐特1）合并严重肝、肾损害；格列吡嗪2）胰岛功能完全衰竭；格列喹酮3）糖尿病孕妇；4）有糖尿病急性并发症（如酮症酸中毒）或处于严重应激状态（如严重创伤、感染等）者；三代磺格列美脲格列美脲可以安全用于老年患者。5）磺胺类过敏者。脲类促泌剂格列奈类促泌剂瑞格列奈易致低血糖，但发生率很低且程度较轻。1.1型糖尿病患者；2.伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；米格列奈3.12岁以下儿童；那格列奈4.严重肾功能或肝功能不全者。二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀目前作为新药，安全性观察有限。尚不明确沙格列汀维格列汀胰岛素增敏剂罗格列酮水钠潴留、体重增加。慢性肝病、心衰、水肿、严重骨质疏松患者。吡格列酮1.严重心肝肾功能不全者；2.肝功能受损（谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高）者。双胍类抗糖药二甲双胍食欲下降