多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读20190722

多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读张海瑞安阳地区医院呼吸内科先说“细菌”概念：广义：泛指各类原核细胞型微生物包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、放线菌狭义：专指细菌专指数量最大、种类最多，具有代表性、典型的，即通常所说的细菌张海瑞安阳地区医院呼吸内科形态区分：球形杆形螺形大肠埃希菌霍乱弧菌链球菌张海瑞安阳地区医院呼吸内科涂片固定结晶紫初染碘液媒染酒精脱色复红复染G+菌G-菌革兰染色：张海瑞安阳地区医院呼吸内科革兰染色后：革兰染色阳性菌（葡萄球菌）革兰染色阴性菌（大肠杆菌）张海瑞安阳地区医院呼吸内科细菌的结构:基本结构细胞壁细胞膜细胞质核质特殊结构荚膜芽胞鞭毛菌毛张海瑞安阳地区医院呼吸内科张海瑞安阳地区医院呼吸内科抗生素作用机制示意图:张海瑞安阳地区医院呼吸内科抗生素耐药机制示意图:张海瑞安阳地区医院呼吸内科多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读张海瑞安阳地区医院呼吸内科张海瑞安阳地区医院呼吸内科多重耐药革兰阴性杆菌主要包括•产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌、•多重耐药铜绿假单胞菌、•多重耐药鲍曼不动杆菌、•多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌，由其引起的感染增加患者住院时间、医疗花费，影响患者预后。张海瑞安阳地区医院呼吸内科2019年以来，我国多学科的专家荟萃国内外多重耐药革兰阴性菌感染诊治与防控的最新进展，总结我国绝大多数权威专家的宝贵经验，制订了《2019中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》、《2019铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》、《2019中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》、《2019产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识》。以下对这4个共识进行简要的梳理和解读。张海瑞安阳地区医院呼吸内科2019年发表的《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》参考并综合了国际上对耐药菌名称的各种定义和争论，以不动杆菌为例对耐药菌常用名称进行了规范的阐述。一、多重耐药菌的定义张海瑞安阳地区医院呼吸内科多重耐药(multidrug-resistant，MDR)：是指细菌对潜在有抗菌活性的3类及以上抗菌药物耐药(头孢菌素、碳青霉系类抗生素、含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素)；广泛耐药(extensivelydrugresistant，XDR)：是指仅对1-2种潜在对该菌有活性的药物（主要指替加环素和／或多黏菌素）敏感；全耐药(pandrugresistant，PDR)：指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药。*对于PDR，国内文献偶有翻译为泛耐药。对于XDR的称呼，国外有表述为extremelydrugresistant，国内翻译为极端耐药，定义基本类同于全耐药。一、多重耐药菌的定义张海瑞安阳地区医院呼吸内科根据中国细菌耐药监测网(CHINET)2019-2019年连续耐药监测结果L8.15i，我国大型教学医院临床分离菌中约70%为革兰阴性杆菌，稍有上升趋势（2019年66.9%，2019年71.9%）。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞安阳地区医院呼吸内科在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约60%（2019年52.4%，2019年60.1%），非发酵菌比例约40%（2019年45.2%，2019年37.7%)，革兰阴性菌中最常见的为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌；产ESBLs肠杆菌科细菌主要为大肠埃希菌、克雷伯菌和奇异变形杆菌，产ESBLs菌株总体呈增加趋势，2019年分别为38.9%、39.1%和6.0%，2019年则分别为55.3%、33.9%和20.7%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞安阳地区医院呼吸内科近年来社区获得性感染中的肠杆菌科细菌产ESBLs(communityacquiredESBLs，CA-ESBLs)成为欧美学者关注的严重公共卫生问题。我国大陆尚缺少大规模的CA-ESBLs流行病学资料，2019年复杂性腹腔感染研究（SMART研究）显示，社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率分别为36.0%和15.2%。近年碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌开始出现并呈增加趋势，2019年肠杆菌科细菌对亚胺培南耐药率已达5.0%，克雷伯菌对亚胺培南耐药率则达到了8.9%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞安阳地区医院呼吸内科铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药率高于肠杆菌科细菌，2019年对亚胺培南耐药分别占29.1%、56.8%”，2019年仅对多黏菌素敏感的菌株分别占1.8%和21.7%。2019年CHINET资料显示，铜绿假单胞菌对阿米卡星、头孢哌酮一舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林一他唑巴坦的耐药率相对较低，分别为13.5%、19.8%、19.6%、17.9%和17.5%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞安阳地区医院呼吸内科鲍曼不动杆菌仅对头孢哌酮-舒巴坦、多黏菌素E的耐药率低于40%，分别为33.0%和2.7%。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对米诺环素、左氧氟沙星、复方磺胺甲嗯唑(TMP-SMZ)、头孢哌酮一舒巴坦耐药率分别为3.8%、10.5%、10.0%和24.4%。2019年中国13家教学医院院内感染常见疾病病原菌耐药性分析显示，替加环素对肠杆菌科细菌敏感率高于90%、鲍曼不动杆菌的体外敏感率79.8%。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC值也处于较低水平。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞安阳地区医院呼吸内科各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学的涂片镜检或培养和药敏测定。临床采集各类标本时均应当遵循规范、避免污染。符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养到的细菌对感染具有诊断价值。呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断。三、感染病原微生物学诊断张海瑞安阳地区医院呼吸内科对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素：（1）存在细菌感染的炎症反应；（2）有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现；（3）宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等；（4）合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。三、感染病原微生物学诊断张海瑞安阳地区医院呼吸内科1．抗菌治疗总体原则：抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。（1）经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物，目标治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物；(2)多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策；（3）根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药物代谢动力学／药物效应动力学(PK/PD)选择合适的给药剂量和用药方式；四、抗菌治疗张海瑞安阳地区医院呼吸内科（4）需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素；（5）抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征；（6）多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。四、抗菌治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗张海瑞安阳地区医院呼吸内科常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括：•舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦）•抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）•抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟）•四环素类（米诺环素、多两环素）•抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）•氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）•多黏菌素及替加环素等。张海瑞安阳地区医院呼吸内科对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏结果选用β内酰胺类等抗菌药物。对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，根据药敏选用头孢哌酮一舒巴坦、氨苄西林一舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素，可联合氨基糖苷类或喹诺酮类等抗菌药物。对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。张海瑞安阳地区医院呼吸内科两药联合用药方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合、以替加环素为基础的联合以及以多黏菌素为基础的联合.三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实MIC值较低的其他药物进行联合。全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。张海瑞安阳地区医院呼吸内科上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮-舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮-舒巴坦+米诺环素／多西环素／替加环素／多黏菌素E，临床有治疗成功病例，但需要大规模临床研究进一步证实。头孢哌酮-舒巴坦米诺环素多西环素替加环素多粘菌素张海瑞安阳地区医院呼吸内科因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天6g甚至更高剂量。头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林-舒巴坦。张海瑞安阳地区医院呼吸内科体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗。替加环素的临床疗效与MIC值相关，对于MIC值≥1mg/L的不动杆菌感染应该加量（首剂200mg，以后每12小时100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用MIC值较低的药物。张海瑞安阳地区医院呼吸内科对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染，多黏菌素联合β-内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究的证据。对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染也可结合抗菌药物PK/PD参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗张海瑞安阳地区医院呼吸内科临床特点铜绿假单胞菌（PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。张海瑞安阳地区医院呼吸内科流行病学近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据(SENTRY)显示，PA在HAP致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。张海瑞安阳地区医院呼吸内科流行病学PA导致的社区获得性肺炎(CAP)非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0．9％～1．9％，中国的流行病学调查结果类似，只有1．O％。一项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达61．1％，说明需要入住ICU、有结构性肺病变的CAP中PA也是不可忽视的致病原。结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群。张海瑞安阳地区医院呼吸内科现状由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌?区别定植与感染对于抗菌药物的合理使用非常重要