终稿-造血与淋巴组织肿瘤WHO分类及其诊断(2016版)

造血与淋巴组织肿瘤WHO分类及其诊断（2016版）（内部资料）0目录1.2016年WHO髓系肿瘤分类修订概要解读……………………12.2016年WHO骨髓肿瘤和急性白血病WHO分型……………103.AML与相关肿瘤类型及其诊断（WHO，2016）解读………134.MDS类型及其诊断（WHO，2016）解读……………………235.MPN类型及其诊断标准（WHO，2016）解读………………296.MDS-MPN类型及其诊断标准（WHO，2016）解读…………347.其他髓系肿瘤类型及其诊断（WHO，2016）解读……………388.原始淋巴细胞白血病淋巴瘤类型及诊断（WHO，2016）解读…419.成熟B细胞肿瘤类型及其诊断（WHO，2016）解读………4410.成熟T和NK细胞肿瘤类型及诊断变化（WHO，2016）解读…5611.霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病、组织细胞和树突状细胞肿瘤类型更新（WHO，2016）解读…………………………6312.The2016revisiontotheWorldHealthOrganizationclassificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia……………………………………………6513.The2016revisionoftheWorldHealthOrganizationclassificationoflymphoidneoplasms………………………………………………………81中文版解读摘自微信公众号：血液病整合诊断作者：卢兴国、叶向军仅供内部学习使用12016年WHO髓系肿瘤分类修订概要解读2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类更新正在出版中，在急性髓细胞白血病（AML）、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤（MDS-MPN）以及伴嗜酸性粒细胞增多髓系肿瘤的各大类中增加了新类型；在AML、骨髓增生异常综合征（MDS）、MDS-MPN、伴嗜酸细胞增多髓系肿瘤和骨髓增殖性肿瘤（MPN）的各大类中，对个别类型的诊断标准做了修订；还确定了一些多通过分子检查而获得的新的预后指标。本文着重解读WHO对髓系肿瘤修订的这些新内容概要，为从事形态学、病理学和临床血液学工作者提供髓系肿瘤类型及其诊断中所要了解的新的逻辑思路，包括咨询报告中的信息。一、髓系肿瘤类型、病名和诊断指标新变化表1.列出了各大类中发生的主要变化。表1髓系肿瘤类型、病名和诊断指标的新变化（据Blood期刊最新文章）AML和相关肿瘤6个大类：●伴重现性遗传学异常AML新增2个暂定的分子遗传学类型：AML伴BCR-ABL1和AML伴RUNX1突变）；●伴重现性遗传学异常AML中4个病名有改变：①APL伴PML-RARA；②AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A；③AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM；④AML伴CEBPA双等位基因突变；●原始细胞计数全部为占有核细胞百分比，占非红系细胞百分比（NEC）被废弃●确认多个预后相关“类型”MDS7个类型：●采用新病名●一些类型诊断整合分子指标（如SF3B1）MPN7个类型：●增加分子遗传学指标诊断权重MDS-MPN5个类型：●原来的临时病种“RARS-T”被确定为新的类型●增加分子遗传学指标诊断权重伴嗜酸细胞增多髓系肿瘤4个类型：●新增1个病种（PCM1-JAK2）二、髓系肿瘤诊断的基本策略尽管（分子）细胞遗传学的作用在WHO分类中逐渐增强，但所有髓系肿瘤的诊断依然起始于全血细胞（CBC）数据以及血液和骨髓形态学的评估，包括血液和骨髓中所有各系细胞的病态形态和原始细胞计数。WHO分类过程见图1（包括了WHO临床顾问委员会分类标准的建立及其应用）和图2（在外周血CBC数据以及血液形态学的基础上整合各种诊断技术诊断髓系肿瘤）。2图1WHO临床顾问委员会病种分类的建立过程图2WHO分类诊断检查路径在全血细胞数据和细胞形态学基础上整合各种诊断技术进行（一）全血细胞数据以及血液和骨髓形态学特征全血细胞（CBC）变化的特征是髓系肿瘤诊断的最初印象，见表2、表3。表2髓系肿瘤发病时全血细胞（CBC）计数AML造血衰竭（RBC、中性粒细胞绝对值和血小板计数显著减少）MDS-MPN混合性血象，至少一系因造血增殖和增生减低而出现血细胞增加和减少MDS血细胞减少是MDS的特征，发病时几乎都无白细胞增多MPN至少一系血细胞增高，在疾病进展期可以血细胞减少3表3髓系肿瘤诊断时常见的血液骨髓细胞特征疾病CBC骨髓细胞构成骨髓原始细胞%成熟形态脾肿大MPN↑↑正常～↑↑↑正常存在正常有MDS↓↓↑(常见)正常～19%存在病态无MDS-MPN↑,↓↑↑正常～19%存在病态有AML↑,↓↓～↑↑(常见)≥20%少有成熟常见病态常无CBC、原始细胞百分比（％）和病态造血评估的整合可以合理预示恰当的WHO类型，尽早确定适当的特殊检查，提示可能存在的危险，如急性早幼粒细胞白血病（APL）。（二）原始细胞计数原始细胞%为原始细胞和原始细胞等同意义细胞（简称原始细胞等同细胞）占全部骨髓有核细胞的%。红白血病的标准修订为，原始细胞占骨髓有核细胞的%，而非之前的占非红系细胞（NEC）%。原始细胞计数是形态学鉴定的细胞计数而不是流式免疫表型检查的细胞%。原始细胞和原始细胞等同细胞的形态学特征见表4。表4原始细胞和原始细胞等同细胞形态学细胞类型主要形态特征原始粒细胞●胞核较大，染色质细致分散，可见明显核仁●核质比相对较高●胞质颗粒数量不定，可集中于胞质的某一部分早幼粒细胞（APL中原始细胞等同细胞）●核染色质稍凝聚，核仁不一定明显，胞核常偏位，核旁可见高尔基区●许多细胞颗粒分散于整个胞质●常见胞质颗粒密集，核形多变，如核折叠和分叶状常是APL微小颗粒变异型的特征原始单核细胞●核质比中等至减低，核染色质细致分散、可见明显核仁，核圆形至折叠状●胞质丰富，略显嗜碱性，含有细小颗粒和偶见空泡幼单核细胞（原始细胞等同细胞）●核染色质轻度凝聚，核仁常不明显●胞质丰富，蓝色或灰蓝色，含细小颗粒，可见空泡●单核样外观伴胞核不成熟原始红细胞（不包括在大多数AML类型的原始细胞％中）●核质比相对较高●核圆形，染色质轻度凝聚，核仁不定●胞质中等量，深嗜碱性，可见空泡原始巨核细胞●高度可变的形态学特征●不经特殊检测常不能识别●可见高核质比的淋巴样特点●核染色质细致至不同程度的凝聚●胞质很少至中等量，常无颗粒或很少颗粒●细胞可以黏附成团4各种细胞化学染色鉴定未成熟髓细胞的特定类型具有价值（表5），可以提高AML诊断的准确性。表5细胞化学鉴定未成熟髓细胞的意义细胞化学染色应用/特征髓过氧化物酶(MPO)†●粒细胞前体（幼粒细胞和原始粒细胞）最特异的细胞化学染色●单核细胞前体（幼单核细胞和原始单核细胞）可以弱阳性，一般为阴性●一部分AML的成熟病态粒细胞可以缺乏MPOα-乙酸萘酯酶●单核细胞（弥散）和原始巨核细胞（点状）呈不同程度的强阳性，粒细胞弱阳性●单核细胞酯酶被氟化钠抑制α-丁酸萘酯酶●单核细胞弥漫性阳性（弱阳性到强阳性）●粒细胞前体阴性或弱阳性过碘酸-希夫（PAS）●白血病性原始淋巴细胞和原始红细胞呈大颗粒状和小球形阳性（糖原或糖蛋白），成熟的肿瘤性有核红细胞呈弥散性阳性●原始巨核细胞可见弥散性或小球形阳性●粒细胞和单核细胞呈弱的弥散阳性†髓过氧化物酶也可用细胞免疫化学技术评估（三）未成熟髓系细胞免疫表型特征未成熟髓系细胞主要是指粒红巨三系原始细胞和原始细胞等同细胞（早幼粒细胞和幼单核细胞），见表6。表6未成熟髓系细胞免疫表型特征*细胞类型特征性免疫表型原始粒细胞CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD15，MPO，vCD11c，CD4，wCD45，vCD117阳性早幼粒细胞CD13，CD33，CD15，CD11c，MPO，CD45阳性；CD34通常阴性；随着细胞成熟，HLA-DR转为阴性而CD15和CD11c显示强阳性原始单核细胞vCD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD36，CD64阳性幼单核细胞HLA-DR，CD13，CD33，CD36，CD64阳性原始红细胞CD71，血型糖蛋白A，血红蛋白阳性；通常CD45，CD117阴性原始巨核细胞†HLA-DR，vCD34，CD41†，CD13，vCD33，CD61，vCD45，CD31阳性；CD45不定*原始细胞鉴定最佳方法是弱CD45/侧向散射分析；†血小板黏附到原始细胞可导致流式细胞分析CD41表达假阳性，v为抗原表达不定，w为抗原弱表达（四）修订后（分子）遗传学信息与临床病理分类整合更为紧密如图2所示，（分子）遗传学数据在不同层面整合到恶性血液病的临床病理分类中。更新的分类中有多种遗传学指标被增加或更改，详见本公众号本次感想谈中的其他文章。5图3（分子）遗传学信息在不同层面上整合到血液肿瘤分类中三、AML及相关肿瘤修订类型与诊断（一）修订的类型2个新增的分子遗传学类型：AML伴RUNX1突变（暂定名），AML伴BCR-ABL1突变（暂定名）；4个名称有变化：AML伴CEBPA突变修订为AML伴CEBPA双等位基因突变，急性早幼粒细胞白血病（APL）修订为伴PML-RARAAPL，AML伴t(9;11)(p22;q23);MLLT3-MLL修订为AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A，AML伴inv(3)(q21;q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2);RPN1-EVI1修订为AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM。红系为主肿瘤的原始细胞百分比作了新的界定，为原始细胞占有核细胞的百分比。（二）诊断要求1．AML伴CEBPA突变必需是CEBPA双等位基因突变。2．修订的AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）标准（1）若AML-MRC诊断是基于MDS史或MDS相关的细胞遗传学（不是根据形态上有多系病态造血）做出的诊断，即使鉴定到NPM1突变和CEBPA双等位基因突变，依然诊断为MDS相关AML。（2）虽有多系病态造血，若鉴定出NPM1突变，诊断为AML伴NPM1突变；鉴定出CEBPA双等位基因突变，诊断为AML伴CEBPA双等位基因突变。3．原始细胞计数（％）是基于所有骨髓有核细胞，包括红系为主的AML病例。需要注意的是以前符合急性红白血病标准的病例，现在按新标准可能会归入MDS。（四）必需检查和报告中的关键信息1．临床化疗史、MDS病史。2．形态学原始细胞％，病态造血细胞％。3．流式免疫表型分析（所有病例）确认髓系（CD33，CD13，MPO）。4．细胞遗传学（所有病例）定义多种核型类型。5．分子学（有选择性进行）FLT3，NPM1，CEBPA，RUNX1，BCR-ABL1；其他预后因素，如KIT。美国血液病学会、美国病理医师学会临床实践指南急性白血病初次检查，只有FLT3基因突变分析是所有AML都要求做的。（五）病态造血评估病态造血细胞特征见表7。6表7评估病态造血的细胞形态特点细胞系列胞核特征胞质特征红系类巨幼变核出芽或分叶大小不一（不平衡）双核多核核碎裂或核固缩核间桥大小不一异性性红细胞大红细胞环形铁粒幼细胞铁粒幼细胞铁粒增多粗大点彩（铁粒幼细胞铁粒）空泡形成血红蛋白化不完整粒系核分叶过少（假Pelger-Huet）巨大细胞，核分叶过多（排除多倍体和巨幼变异常所致）核分叶过多凝聚的染色质伴长丝状连接核叶颗粒过少核质发育不同步假Chediak-Higashi颗粒幼稚粒细胞异常定位Auer小体空泡形成巨核系核叶过少（单核叶）小巨核细胞非分叶的分离核胞质颗粒缺少胞质CD34阳性血小板增大或颗粒缺少四、骨髓增生异常综合征（MDS）（一）定义MDS是一组包括以下特征的克隆性造血干细胞肿瘤：①原发（不是另一髓系肿瘤转化而来）；②至少一个系列仍可以成熟的造血细胞系列中，病态造血细胞≥10％，且骨髓内细胞凋亡增加，即无效造血；③血液和