《性激素药理学》PPT课件

性激素类药与避孕药中山大学中山医学院药理何进性激素类药雌激素17-b-Estradiol(E2)雌二醇Estrone(E1)雌酮Estrio(E3)雌三醇雌激素拮抗药Clomiphene氯米芬Tamoxifen他莫昔芬孕激素Medroxyprogesteroneacetate乙酸甲羟孕酮Norethindroneacetate炔诺酮孕激素拮抗药Mifepristone米非司酮雄激素Testosterone睾酮Methyltestosterone甲睾酮Fluoxymesterone氟甲睾酮雄激素拮抗药Cyproterone环丙孕酮三种天然性激素结构雌激素与孕激素的分泌----下丘脑－垂体－卵巢轴调节雌激素天然雌激素活性17-b-Estradiol(E2)雌二醇Estrone(E1)雌酮Estrio(E3)雌三醇100%33%l2%脂溶性：高；肝首过代谢明显——不能口服；透皮贴片或注射雌激素的生物合成途径芳香酶：卵巢、胎盘、睾丸、脂肪组织、骨、脑雌二醇雌三醇合成雌激素stilboestrol乙烯雌酚（第一个合成雌激素）ethinylestradiol炔雌醇quinestrol炔雌醚C17位R2为乙炔基，可抑制肝首过代谢雌激素的作用机制未结合的ER激动剂与ER结合拮抗剂与ER结合雌激素的生理作用与药理作用发育作用女性：促进青春期改变与雌性性征的发育男性：减少青春期生长，延缓骨骼的成熟与骨垢闭合雌激素与孕激素→参与月经周期的神经内分泌调节从卵巢的卵泡或黄体分泌促进子宫内膜成熟参与妊娠——ifitoccurs月经周期与激素的关系代谢效应：正性效应：•减少破骨细胞的活性与数量→减少骨的吸收•降低血浆肾素、血管紧张素转化酶、内皮素-1水平（长期使用）→软化血管；•升高HDL水平，轻度降低LDL与胆固醇水平→降低动脉粥样硬化风险负性效应：•↑胆固醇分泌、↓胆酸分泌→↑胆结石形成•↑凝血与纤溶途径→↑静脉血栓的发病风险60～70年代，无对抗雌激素治疗更年期综合症，增加子宫内膜癌风险雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌风险子宫切除患者，可以单独使用雌激素临床应用：复方口服避孕药：炔雌醇20～35μg/d激素替代疗法——更年期：炔雌醇5～10μg/d口服避孕药的副作用远大于激素替代疗法雌激素不良反应呈剂量依赖性雌激素的治疗作用更年期Menopause42岁～52岁卵泡对FSH与LH不敏感雌激素分泌开始减少排卵与月经周期不规则，最后停止雌激素水平降至1/10甚至更少FSH与LH的血液浓度增高10倍甚至更多产生一系列不愉快的身体与情绪症状激素替代疗法主要益处：抑制骨吸收，减少骨质疏松症与髋骨骨折（20％头12月死亡）明显改善血管舒缩症状：潮热和寒冷、不适的出汗和感觉异常——雌激素缺乏预防心血管疾病：动脉粥样硬化↓神经保护效应泌尿生殖道上皮萎缩年龄骨重量更年期前更年期后每年减少0.5%每年减少2～3%雌激素不良反应增加乳腺癌发病风险限制其临床应用定期妇科检查(atleastonceayear)恶心、呕吐（继续用药可消失）深静脉血栓风险增加3倍胆囊疾病增加2～3倍子宫内膜癌低剂量雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌发病风险雌激素拮抗药氯米芬Clomiphene雌激素受体部分激动剂阻断雌激素对腺垂体的负反馈抑制，增加FSH、LH分泌女性：促进卵泡成熟抗不孕多胎(upto10%)男性：促进精子生成睾酮对下丘脑和垂体的负反馈在很大程度上由雌激素所介导SERMs的雌激素样作用具有组织选择性SERMs的理想药理作用在于两方面：在骨、脑、肝等组织产生雌激素样作用——有益作用在乳腺、子宫内膜等组织产生抗雌激素样作用——有害作用选择性雌激素受体调质(SERMs)选择性雌激素受体调质(SERMs)----他莫昔芬tamoxifen雌激素受体的竞争性的部分激动剂Tamoxifen的抗雌激素样作用抑制乳腺癌细胞的增殖Tamoxifen的雌激素样作用刺激子宫内膜细胞增殖在骨具有抗吸收作用降低LDL与脂蛋白水平，但是不增加HDL与甘油三酯水平深静脉血栓风险增加2～3倍Tamoxifen的临床应用用于治疗绝经后妇女的(ER+)乳腺癌在乳腺具有抗雌激素样作用用于预防绝经后妇女的骨质疏松减少破骨细胞的活性与数量选择性雌激素受体调质(SERMs)----雷洛昔芬raloxifeneraloxifene对脂肪代谢与骨的作用与tamoxifen相似优点：不刺激乳腺与子宫内膜细胞增殖不增加这两种癌症的发病风险FDA推荐用于预防绝经后妇女的骨质疏松孕激素Progestins天然孕激素：孕酮（progesterone）合成的口服孕激素：甲孕酮（Medroxyprogesterone）炔诺酮（Norethindrone）孕激素——孕酮Progesterone主要由黄体分泌生理效应月经周期——抑制雌激素引起的子宫内膜增殖作用，促进分泌性子宫内膜的发育如未受精，孕酮分泌减少，月经期开始促进与保持妊娠妊娠期间，孕酮由胎盘分泌，抑制月经与子宫收缩，防止自发性的流产促进乳腺腺泡增生临床应用----progesterone与雌激素合用复方口服避孕药激素替代疗法其它用途：功能性子宫出血习惯性流产不良反应：恶心、体液潴留、乳房胀痛孕激素受体拮抗剂临床应用堕胎药(怀孕后49日内)FDA：与米索前列醇合用（成功率＞90％）不良反应：严重子宫出血，持续8～17日事后避孕药：防止着床不良反应：呕吐、腹泻、腹痛抗孕激素药----米非司酮（mifepristone）雄激素（Androgens）天然雄激素睾酮（Testosterone）口服在肝内迅速破坏失效合成雄激素：肝首过代谢明显甲基睾酮（Methyltestosterone）氟甲睾酮（Fluoxymesterone）雄激素的生理作用在青春期男性促进男性性征发育增加肌肉大小、力量与速度刺激红细胞生成增强免疫功能临床应用：用于性欲低下男性的激素替代治疗作为蛋白同化药物逆转外伤或手术后的蛋白丢失贫血雄激素现已经被erythropoietin代替作用机制：一种孕激素，有微弱的阻断雄激素受体作用负反馈抑制FSH、LH分泌→抑制雄激素分泌临床应用：治疗女性严重痤疮与多毛症用于男性男性性功能亢进前列腺癌不良反应多，少用抗雄激素类药----环丙孕酮（cyproterone）口服避孕药OralContraceptives雌激素与孕激素复合制剂实际效率：97％～98％未增加子宫内膜癌发生率，未来15年降低50％降低卵巢癌风险不良反应：增加乳腺癌风险1.1～1.2倍——孕激素引起增加血栓栓塞发病风险2～3倍小剂量口服避孕丸：孕激素实际效率：90％～97.5％不规则出血骨密度降低LDL升高、HDL降低