骨质疏松指南解读

2019年原发性骨质疏松症诊治指南解读及抗骨松药物介绍M005831105主讲内容骨质疏松症概述骨质疏松症诊断与鉴别诊断抗骨质疏松药物治疗骨质疏松症概述骨质疏松症概述——定义正常骨骨质疏松性骨WHO定义1“骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病”NIH定义2“骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病”1.GenantHK，etal.OsteoporosInt.2019；10:259-264.2.Osteoporosisprevention，diagnosis，andtherapy.JAMA.2019；285:785-795.骨质疏松症概述——分类原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）老年骨质疏松症（Ⅱ型）特发性骨质疏松（包括青少年型）继发性骨质疏松症1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.骨质疏松症概述——流行病学资料按调查估算全国2019年在50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量2019年至2019年一次全国性大规模流行病学调查显示女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前列腺癌。女性20.7%男性14.4%50岁以上人群总患病率原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.骨质疏松症概述——严重危害骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）发生髋部骨折后1年之内死于各种合并症者达20%存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降医疗花费巨大原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.骨质疏松症概述——临床表现疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛脊柱变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限骨折脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.骨质疏松症诊断与鉴别诊断骨质疏松症诊断（1）临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括2方面：确定骨质疏松和排除其他影响骨代谢疾病脆性骨折指非外伤或轻微外伤发生的骨折，发生了脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.骨质疏松症诊断（2）（基于骨密度测定）骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密度）的骨量，二者能够通过无创技术对活体进行测量。骨密度测量方法：双能X线吸收测定法（DXA）•DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准外周双能X线吸收测定法（pDXA）定量计算机断层照相术（QCT）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.骨质疏松症诊断（2）（基于骨密度测定）基于骨密度测定的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值=(测定值-骨峰值)/正常成人骨密度标准差。正常骨量低[骨质减少]骨质疏松症重度骨质疏松症−1−1~−2.5−2.5−2.5并伴有脆性骨折诊断T值T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示：Z值=(测定值-同龄人骨密度均值)/同龄人骨密度标准差原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.检查项目基本检查项目(1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系(2)实验室检查：•血、尿常规•肝、肾功能•钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等酌情检查项目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查骨转换生化标志物骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（PINP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：1型原胶原N-端前肽(PINP)血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.抗骨质疏松药物治疗骨质疏松症的预防和治疗策略骨质疏松症的预防和治疗策略包括基础措施•调整生活方式:饮食、运动、防止跌倒等•骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D药物干预康复治疗抗骨质疏松药物分类双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R2R1COOHOHOHOHOPPR2基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸类药物的功能基团R1=–OH,R2=–CH2利塞膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2帕米膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)3NH2阿仑膦酸NR1=–OH,R2=–CH2唑来膦酸NN双膦酸药物分类不含氮双膦酸含氨基侧链双膦酸含氮环链双膦酸R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2019).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2019)19:733–759双膦酸药物的研发进展1970198019902000含氮环形侧链具有更强的抗骨吸收效果，效果强于依替膦酸约10,000倍R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2019).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2019)19:733–759与矿化物质的结合力及对破骨细胞的作用决定双膦酸药物疗效与骨矿盐结合BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.在骨吸收活跃的部位浓集重释放以及细胞的再吸收丧失骨吸收能力FPP合成酶甲羟戊酸香叶基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）双香叶基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3－羟－3－甲戊二酰辅酶ARasRhoRab细胞存活信号传导含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用MasarachiaetalBone2019;19:281CoxonetalBone2019;42:848x单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积IPPIPPIPPIPP与γδ-T细胞表面受体结合含氮双膦酸药物：阿仑膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑来膦酸破骨细胞功能与存活必需的异戊烯化蛋白ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;IBA,ibandronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.NancollasGH,etal.Bone.2019;38:617-627.体外研究：唑来膦酸具有更强的羟基膦灰石结合力0124羟磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL(L/molx106)吸附力指数,KL*ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;FPP,farnesylpyrophosphate;IBA,ibandronate;PAM,pamidronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.1.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2019;296:235-242.2.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.FPP合成酶活性(%control)*0255075100ETDPAM*IBARIS*ZOL*P.001双膦酸类药物(0.1µM)ALN*颅骨(IC50µM)0.00.10.20.30.4CLOPAMIBARISZOLALNFPP合成酶1体外研究：FPP合成酶抑制与骨吸收抑制的相关性颅骨骨吸收21.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis体外颅骨检测：吸收抑制与矿化抑制治疗比治疗比矿化抑制吸收抑制化合物400200.05阿仑膦酸盐IC50(μM)2IC50(μM)1500帕米膦酸盐1000.215,0000.00230唑来膦酸0.4氯屈膦酸盐50125利塞膦酸盐0.0160060.02伊班膦酸盐40084.0依替膦酸盐102.5唑来膦酸的吸收抑制/矿化抑制治疗比很高唑来膦酸:药理学特征摘要极低血药浓度骨组织中药物浓度很高总体安全性维持正常结构机械能力维持重建能力正常矿化HONNOO==PPOHOHOHOH独特的结构……与骨的高度亲和力…是一种强效破骨细胞抑制剂+BPBPBPBP骨BPBPBP高度摄取通过循环实现高度再吸附BP脱落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP唑来膦酸药代特性5mg/y剂量血液骨组织61%3mg39%24小时内通过肾脏排2mg1,2唑来膦酸5mgIV:100%生物利用度需要剂量*当给与唑来膦酸5mg时,100%药物即5mg进入血液循环系统.61%的药物,即3mg立即在骨表面形成保护层剩余的2mg药物(约39%)在24小时内迅速通过肾脏排出体外,因此药物在循环系统暴露的时间仅为短暂的用药后时间.一年内至再次用药前,唑来膦酸在循环系统药物量非常少,因此不会带来其他副反应.阿伦膦酸药代特性5mg/y5mg61%剂量血浆骨3mg39%24小时内通过肾脏排出2mg1,2唑来膦酸~0.7mg52%48%通过肾脏排出1,30.4mg70mg/w阿伦膦酸口服:1%生物利用度99%经过消化系统,而不被吸收IV:100%生物利用度需要剂量*0.08*1.52*约1:20口服阿伦70mg/周,由于生物利用度仅为不到1%,因此很少量的药物进入循环系统.