抗菌药物合理应用原则

抗菌药物合理应用原则药剂科冯欣CompanyLogoContents合理使用抗菌药物的必要性和迫切性1细菌耐药机制2抗菌药物合理使用的策略3预防性应用抗菌药物的原则4CompanyLogo过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势1、1940－1960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药2、70年代——头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药3、90年代——万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加CompanyLogo面临三大耐药问题1、革兰阴性杆菌中的β-内酰胺酶问题，特别是ESBLs、AmpC酶所致耐药问题2、MRSA的继续增加，并出现首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题3、其他细菌的耐药问题，尤其非发酵菌耐药CompanyLogo细菌耐药机制1、细菌产生灭活酶灭活抗菌素2、细菌降低外膜通透性阻止或减少抗菌素进入菌体3、细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗菌素泵出菌体外4、细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗菌素结合CompanyLogoCompanyLogo抗菌药物合理使用的策略（一）抗菌药物合理使用的管理策略1、抗菌药物临床应用专项治理活动2011年活动方案2012年活动方案2、《抗菌药物临床应用管理办法》（中华人民共和国卫生部第84号）（二）抗菌药物合理使用的技术策略CompanyLogo医院药事管理政策沿革2009年6月卫办医政发〔2009〕107号2009年3月卫办医政发〔2009〕38号2008年3月卫办医发〔2008〕48号2004年8月卫医发〔2004〕285号《抗菌药物临床应用指导原则》《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床合理应用的通知》《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》《卫生部办公厅关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知》2012年4月卫生部令第84号《抗菌药物临床应用管理办法》《处方管理办法》卫生部令第53号《医疗机构药事管理暂行规定》卫医发〔2002〕24号《医疗机构药事管理规定》卫医政发〔2011〕11号2002年1月2007年5月2011年1月CompanyLogo抗菌药物临床应用管理办法《抗菌药物临床应用管理办法》已于2012年2月13日经卫生部部务会审议通过，现予以发布，自2012年8月1日起施行。部长陈竺签署。第一章总则（6条）第二章组织机构和职责（7条）第三章抗菌药物临床应用管理（21条）第四章监督管理（11条）第五章法律责任（7条）第六章附则（3条）总计六章59条CompanyLogo确定使用目录设定应用指标指导合理使用监测应用状况反馈监测结果采取改进措施药品目录分级使用目录医院用药指标科室控制指标调研、处方点评超常预警技术支持体系教育、培训抗菌药物临床应用管理办法《2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》排名公示、通报诫勉谈话奖惩限定使用权限医师处方权药师调配权CompanyLogo抗菌药物合理使用的技术策略1、根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略2、根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗菌药物使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证（2）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证3、根据感染严重程度分级制定抗菌药物使用策略4、根据耐药现状制定抗菌药物换药策略5、抗菌药物的联合用药策略CompanyLogo1根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差别•如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以上，明显高于欧、美各国。~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~•如:我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率（R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区，我国PRSP低于5%，PISP约为10%-20%~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~CompanyLogo2根据PK-PD相关性制定抗菌素使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，甲硝唑。判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,药代动力学PD=Pharmacodynamics,药效动力学AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峰浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)CompanyLogo浓度依赖性抗菌药物药物浓度是决定临床疗效的因素，即药物浓度升高，杀菌活性增强。首剂效应FEE：细菌暴露于氨基糖苷类抗菌素后，很快出现抗菌药物的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应的现象，即适应性耐药。但喹诺酮类药物更多的是诱导一个真正的耐药，而非适应性耐药。后效应PAE：CompanyLogo时间依赖性抗菌药物（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗菌素等评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为：TimeMIC（TMIC）TimeMIC≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果）TMIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~TMIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.TimeMIC计算举例：CompanyLogo时间依赖性且半衰期较短：β-内酰胺类药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间，对于病原菌的清除甚为关键，这类抗菌药物的浓度在MIC的4-5倍时杀菌作用即处于饱和状态，盲目加大剂量毫无意义。使用不当可使药物浓度维持在亚致死状态时间依赖性且抗菌活性持续较长：大环内酯类此类药物要兼顾血药峰浓度、AUC、血清药物浓度超过MIC的持续时间CompanyLogoCompanyLogo3抗菌药物的分级管理原则非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物;严格掌握抗菌药物使用指征。----住院医师限制用药：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。----主治医师特殊用药：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。-----高级职称CompanyLogo5抗菌药物的联合用药策略合理联合提高抗感染疗效减少细菌产生耐药性减少不良反应发生率或减轻不良反应不合理联合菌群失调，二重感染导致细菌发展多重耐药增加不良反应发生率或加重不良反应程度CompanyLogo各种致病菌抗菌药物选择举例——————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阳性球菌金黄色葡萄球菌耐酶青霉素：一代头孢菌素，红霉素（MSSA）苯唑西林新大环内酯类，林可霉素邻氯西林类，氨基糖苷类，碳青霉氟氯西林烯类（重症）耐金黄色葡萄球菌糖肽类抗菌素：新糖肽类抗菌素或新抗阳性（MRSA）万古霉素球菌抗菌药物联合以下一去甲万古霉素种抗菌药：利福平,呋西地酸替考拉宁莫西沙星，加替沙星肺炎链球菌（PSSP）青霉素，氨苄西林一代头孢菌素，红霉素新大环内酯类，新喹诺酮类肺炎链球菌（PISP）青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类，重症者用头孢阿莫西林/克拉维酸噻肟或头孢曲松头孢呋辛注射剂肺炎链球菌（PRSP）头孢噻肟头孢呋辛,阿莫西林/克拉维酸头孢曲松头孢妥仑匹酯,头孢噻肟或孢曲松,新氟喹诺酮类万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁CompanyLogo各类致病菌抗菌药物选择举例—————————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物—————————————————————————————————————革兰阴性非发酵杆菌铜绿假单胞菌（1）头孢他啶单独或（1）环丙沙星，阿洛西林，美洛联合环丙沙星或西林或哌拉西林联合氨基联合氨基糖苷类糖苷类（2）碳青霉烯类（2）替卡西林/克拉维酸（3）哌拉西林/他佐巴坦（3）氨曲南/环丙沙星或氨基糖苷类（4）头孢哌酮/舒巴坦（5）头孢吡肟（四代）—————————————————————————————————————非典型致病菌肺炎支原体新大环内酯类（阿奇霉素新氟喹诺酮类（左氧沙星，莫西肺炎衣原体拉霉素）沙星，加替沙星，克那沙星）新大环内酯类（罗红霉素）多西环素军团菌红霉素单独或与利副平阿奇霉素，克拉霉素，多西环素联合或与新喹诺酮联合复方磺胺甲噁唑—————————————————————————————————————螺旋菌科幽门螺杆菌克拉霉素四环素，多西环素，新大环内酯类新喹诺酮类CompanyLogo各类致病菌抗菌药物选择举例—————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物————————————————————————————————革兰阳性杆菌（需氧）炭疽杆菌青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类（左氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星莫西沙星，加替沙星）革兰阳性杆菌（厌氧）艰难梭状芽孢杆菌甲硝唑，万古霉素替硝唑，去甲万古霉素头霉素类（头孢西丁，头孢替坦）——————————————————————————————————结核分枝杆菌四联化疗：抗结核基本药：异烟肼/利副平/乙胺异烟肼，利副平，链霉素丁酮/吡嗪酰胺对氨基水杨酸,乙胺丁醇二联化疗：吡嗪酰胺，利福喷汀异烟肼/利副平丙硫异烟肼三联化疗：二联化疗为基础可联合吡嗪异烟肼/利副平/吡嗪酰胺或另一个以上基本药可酰胺组成三联化疗CompanyLogoContaminationofHandsandEnvironmentFirstcleaning,thendisinfection(ifappropriate)合理的预防应用抗菌药物CompanyLogo不同类别切口的感染率切口分类是决定是否进行抗菌药物预防的重要依据不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计清洁切口（Ⅰ类）1%清洁-污染切口（Ⅱ类）7%污染切口（Ⅲ类）20%污秽-感染切口（Ⅳ类）40%CompanyLogo预防性应用抗菌药物的适应证Ⅰ类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物Ⅰ类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）Ⅰ类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）Ⅰ类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术Ⅱ类（清洁-污染）切口及部分Ⅲ类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术严重污染的Ⅲ类切口及Ⅳ类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防CompanyLogo抗菌药物给药时机与手术感染率的关系2847例选择性清洁或清洁污染切口ClassenDC,etal.NEJM1992;326(5):281~286给药时间定义与描述感染发生率早期手术前2-24小时3.8%术前手术前2小时内0.6%术中手术开始后0-3小时1.4%术后手术开始后3-24小时3.3%抗菌药物应该在皮肤切开前0.5-2小时或麻醉诱导开始时使用CompanyLogo围术期抗菌素选药的原则临床围术期选药结合手术部位常见的正常菌丛与致病微生物，一般选择针对性强、疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低廉的一线品种头孢菌素类抗菌素为首选一般不用喹诺酮类药物Co