统计遗传学和基因作图-定量性状的连锁研究

定量性状的连锁研究生物信息科学与技术学院小结LOD参数计分法通常用于定性性状的连锁分析。缺点：1、需要完整的系谱材料2、结果受遗传模型设定的影响3、对遗传参数如基因频率、基因传递率、外显率及表型模拟率等依赖较大，故对一些复杂多基因疾病进行家系连锁分析很难获得满意结果实际生活中，大多数复杂性状是定量的，即可以连续的取值，比如，人的身高，体重和血压。定量性状位点（QTL）：指控制定量性状的位点。早期的连锁分析侧重于家庭成员比较多的大家系，家庭个数少。困难：大家系难收集：1：让每个家系成员都参加研究是很困难的。2：现代社会的流动性给收集数据带来了困难。现在的连锁分析侧重于家庭成员比较少的小家系，家庭个数多。主要的研究对象：亲属对亲属（relative）：是指有血缘关系的人，有血缘关系在遗传学上意味着基因来源相同，即有相同的祖先。由于人群的个体数目是有限的，如果追溯任意两个人的祖先，总会在某一代发现他们有共同的祖先，即有血缘关系。遗传学讨论的血缘关系是相对的：一般指三代以内的亲属关系。规定：一对夫妻，如果不是近亲结婚（inbreeding），则他们不是亲属。父子，兄弟，姐妹，兄妹，祖孙，母女等是亲属对。说明：亲属对可能共享等位基因，因此他们的基因型是不独立的。一：IBD和IBS血缘一致（identicalbydescent,IBD）：指的是子代中共有的一段DNA区域或共有的等位基因来源于一个共同的祖先。状态同一（identicalbystate,IBS）只考虑家系成员之间遗传标记或等位基因的相似性，而不管其是否来源于一个共同的祖先，也不需进行亲代的等位基因分型。注意：同源等位基因一定为同态等位基因，但是同态的等位基因不一定为同源等位基因，因此IBD比IBS包含更多的信息。12121213IBD=2IBS=2IBD/IBSIBD/IBS1/11/31/21/31/21/21/21/31/31/21/21/3IBD=0IBS=1IBD=1IBS=1IBD=2IBS=2实际应用中，有可能不能完全确定同源等位基因（IBD）的数目。但是，我们可以计算同源等位基因的概率分布。12121211IBD=?IBS=2IBD/IBS12121212IBD=？IBS=2IBD/IBS12121212121212121212121212121212IBD=2IBD=0Prob1/2Prob1/2Haseman-Elston线性回归方法2.1定量性状值对性状位点IBD值的回归方程条件：1.假定性状为数量性状2.假定控制数量性状的基因为单基因（单点）３、假定通过父母和同胞对能有确定的ＩＢＤ值假设数量性状服从下面的模型（1）某家庭两个兄弟姐妹计为一个同胞对，标记：1，2（2）某数量性状标记为:,同胞对的性状表示为：x21,xx（3）数量性状简单模型：222111egxegx一、表现性相似程度描述一对基因A1A2基因型A1A1A1A2A2A2基因型值+ad-a用数轴图表示-ad0a222111egxegx:基因型值ge222111egxegx:基因型值g：群体该性状总平均值:环境和其他因素对数量性状的影响表现型相似性：yxx221)(表现型越相似，ｙ越小IBD：０、１、２基因越相似，IBD越大表现型差别：yxx221)(表现型越相似，ｙ越小基因相似程度：基因越相似，－IBD越小同胞对的基因越相似，他们的定量性状的差距越小基因差别：－IBD)(00IBDyttyE)|(}1,21,0{2IBDt0模型推导：HasemanElston通过９种兄弟对基因型和相关条件概率，加性差、显性方差，假定基因和环境独立进行推导，确立了ttyE)|(,1)(2)(222222dadae21)(2)(22)21|(22222222dadaedaetyE0)(2)(222)21|(22222222dadaedaetyE2)1|(etyEtdadaetyE)](2[)](2[)|(22222ttyE)|(tdadaetyE)](2[)](2[)|(222222212)(eeEe222dag22)]([2qpdapqa22)2(pqdd环境方差加性方差显性方差遗传方差定量性状值对性状位点IBD值的回归方程3.2用于标记位点的连锁分析的回归方程模型还不能应用于连锁分析，原因如下：ttyE)|(１、实际情况下即使父母、同胞对的基因型已知，也不能保证IBD值确定Ａ/ＡＡ/ＡＡ/ＡＡ/ａＡ/ＡＡ/ＡＡ/ＡＡ/ａＡ/Ａ父Ａ/ＡＡ父/ａＡ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=1Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=1Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=2Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=20IBD0)0(IBDP21)1(IBDP21)2(IBDPＡ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=1Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=1Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=2Ａ/Ａ父Ａ/Ａ父Ａ/ＡIBD=2)0(0IBDPI)1(1IBDPI)2(2IBDPI21212)(IIIBDEt43212121t43tＡ/ＡＡ/ａＡ/ＡＡ/ＡＡ/ＡＡ/ａＡ/ａＡ/ａＡ/ＡＡ/Ａ41t43tＡ/ＡＡ/ＡＡ/Ａａ/ａＡ/ａＡ/ａ21t21tt同胞对婚配型0t1t等等等等14341210，，，，取值tttyE)|(基于上述两原因不能被用来进行连锁分析mm)|(yE改进模型：14341210m，，，，取值mm)|(yE14341210m，，，，取值)],|([)|(tmmyEEyEt两位点ｔ，ｍ：t为疾病位点ｍ为标记位点EEE))|(()|(),|(mttmPyEt)|()|(mttPyEt)|(),|()|(mmmmttPPyEmt)|()|()|(mmmttPPyEmt重组率θ)|(myE)|()|()|(mmmttPPyEmt)|(mtP)|(mmP通过构造联合分布表可得，是重组率θ的函数通过构造联合分布表可得，是ｐ，ｑ的函数mmyE2g22g22e)21(2])221(2[)|(mm)|(yEHaseman-Elston模型可以通过该模型进行连锁分析2212)(eeEe222dag22)]([2qpdapqa22)2(pqdd环境方差加性方差显性方差遗传方差