类风湿关节炎(RA)综述

类风湿性关节炎综述临床03－4班马燕杨帆赵筱卓关键词：类风湿,关节炎；分型；病因；诊断；治疗；综述1.概论类风湿性关节炎（RheumatoidArthritis,RA）习惯称类风湿。我国以前的教科书和文献上曾称为偻麻质斯、慢性风湿病、畸形性关节炎、增殖性关节炎和萎缩性关节炎，以后多称伪风湿性关节炎和类风湿性关节炎，二十世纪六十年代以后的文献统一采用类风湿性关节炎的名称。类风湿性关节炎是一种病因不明的慢性、消耗性、反复发作、以关节症状为主的自身免疫性疾病。该病多发于女性，其发病率国内尚无精确的统计，估计在1.08%左右，欧美国家的发病率较高，约为0.5~3%【1】。其典型的临床表现为反复发作的对称的多发性小关节炎，以手、腕、足、膝等关节昀常受累。早期可有红、肿、热、痛和关节功能障碍。晚期关节可出现不同程度的强直和畸形，并有骨腐蚀和骨骼肌的萎缩，严重影响日常生活和工作，是一种致残率较高的疾病。1.1发展简史早在1763年Sauvages就曾描述过一种可能发生于急性风湿病后的继发性关节炎：手指肿胀形如胡桃，但从不象痛风那样形成结石或周期性发作，而常是突然发作，侵犯手脚，并使手指变形弯曲，且持续存在直至死亡。昀早区别RA的是巴黎医生Candré-Beauvais。1880年他在论文中以“原发虚弱性痛风”（gotteasthéniqueprimitive）记述了本病的大部分突出表现，并指出此病好发于女性；他认为本病在“原来虚弱”和贫困人中发生，而真性通风则在强健富裕人中发生。1819年Brodie对RA作了比较清楚的描述，指出病变从滑膜炎开始，继而引起关节软骨损害。约在19世纪中叶Remark（1858）等根据病变的双侧性和对称性以及有选择地使手臂肌肉废用等，提出本病继发于脊髓损害的观点，但在脊髓中从未证实有病变。1859年Garrod提出以类风湿性关节炎来代替诸如风湿性痛风、慢性风湿性关节炎等许多其他名称【2】。1967年Charcot对痛风、风湿热、类风湿性关节炎和骨关节炎进行了杰出的临床分类。1896年Bannatyne发表了首张RA放射线图像。1904年Goldthwait首次对“萎缩性”（类风湿）与增生性（骨性）关节炎进行了分类。1907年Strangoways在研究特殊疾病的剑桥委员会赞助下，对RA进行了病理学探讨，并重新提出RA可能是感染所致。1912年芝加哥的Billings提出RA是对不同的慢性局灶性感染发生反应的类风湿因子假说，从此开始了对类风湿因子的探讨。1940年Waaler在研究补体结合试验时发现，羊红细胞加入兔抗羊细胞血清后与某些RA患者血清发生凝集反应。1947年在Rose实验室中一位患有RA的试验员，用她本人的血清作对照试验，发现与羊红细胞呈高滴度凝集反应。由此Rose与Ragan于1948年创立了以致敏的羊红细胞凝集反应作为诊断RA的方法。以后又经过多次改进，1956年Singer与Plotz发表了采用人球蛋白包裹聚苯乙烯乳胶颗粒混悬液作为检查液的新方法，并迅速得到推广使用【3】。1.2流行病学类风湿性关节炎（RA）多见于亚热带、温带和寒带地区，但在任何气象带均可发生。事实上，世界上尚无任何地区或民族完全没有RA【4】。据统计，全世界患病率平均1％左右，美国为3.0%，日本为0.3%，我国初步流行病学调查为0.29%【5】，以东北、华北居多。女性易患本病，女性与男性罹患本病之比例约2～3:1。RA可见于任何年龄，但患病率随年龄而增高，以40～60岁为发病高峰【6】【7】，这一情况至少持续至65岁以上【8】。发病率与年龄关系也呈类似趋势。不少资料表明，近年来RA在女性中的发病率呈下降趋势，而在男性则否。其原因尚不清楚，有认为与口服避孕药的普遍应用有关，该药对RA具有保护作用。本病种族间4分布存在差异。如美国15岁以上白人中，RA（ARA标准中典型RA和确定RA）年发病率约为67/10万，但亚利桑那州Pima印第安人年龄标化发病率却高达422/10万【9】，其他一些北美印第安人也相类似；而美国黑人RA患病率则低于白人。RA在香港为一罕见疾病，但在地理上临近的菲律宾人群中则甚为常见。遗传因素在RA的发生中具有重要作用。RA的家庭聚集性以及单卵双胎较之双卵双胎对本病的发生具有更高一致率，均提示遗传因素的作用。HLA－DRB1基因具有丰富的多态性，编码共同表位的DRB1基因在不同种族、民族、地区中都发现与RA有关联，但具体关联基因有较大差异。这种关联基因的差异是不同地区、民族RA临床异质性的遗传基础之一。有研究显示DR4在中国正常人群阳性率22.2%，在中国RA人群阳性率48.8%，考虑到人种差异，剔除内蒙古的研究人群后，差异仍有统计学意义，其中DRB1*0405是主要易感基因，与新加坡华人、中国香港地区华人、马来西亚华人、日本、韩国等东方人群中的报道较为一致；该研究同时报告DRB1*0404、DRB1*0410基因在大陆人群与RA的关联【10】。也有人研究TAP基因在RA等自身免疫病发生过程的可能作用机制，Colonna等人在分析胰岛素依赖型糖尿病时发现TAP2665位Thr/Thr和687位Stop/Stop表型频率明显高于正常人【11】。朱乃硕等对88例正常人及54例类风湿关节炎病人的研究结果显示,TAP2687位密码子为杂合Gly/Stop表型（TAP2长链型与短链型杂合子）则表现为显著的RA抗性，而687位密码子终止码纯合型Stop/Stop（短链纯合子)则表现为RA易感性【12】。有报道称主要存在于鱼油中的n－3脂肪酸可能具有预防类风湿性关节炎的作用或者具有减轻该病症状的作用。n－3脂肪酸掺入细胞似乎抑制与炎症有关的3条生化途径。跨文化(cross-cultural)研究提示,类风湿性关节炎在n－3脂肪酸摄入量高的人群中可能比较少见或不严重,如在爱斯基摩人和Faroe岛人中即如此。补充鱼油干预试验研究提示对类风湿性关节炎病人有一定的有益作用。不过几乎没有分析流行病学研究探讨膳食因素与类风湿性关节炎之间的关系。在华盛顿州西部324名妇女中开展了一项以人群为基础的病例-对照研究。324名类风湿性关节炎妇女与1245名对照完成了侧重于5年膳食摄入情况的食物频率调查表。烤鱼消费量与类风湿性关节炎危险下降显著相关,其它海产食品的消费量则不然。这种关系在类风湿性因子阳性病例中更加明显。蛋白质摄入量比较高，且在热量中占较高比例，与类风湿性关节炎危险下降有关，而总热量摄入较高则危险增加。该作者认为烤鱼的预防作用可能是由于烤鱼的n－3脂肪酸较高之故，而在本研究中没有预防作用的其他海产品n－3脂肪酸含量较低。在开展该项研究的地区，人们食用的烤鱼多为含有大量n－3脂肪酸的鲑鱼。“烤”鱼的这种作用可能与用这种加工方法加工的鱼的种类有关，而与加工方法本身无关【13】。1.3发病类型1.3.1隐袭型约占75％。首发症状常在关节，表现为关节晨僵、肿痛，以近端指间关节尤其中指指间关节昀为多见，上肢比下肢常见，多呈对称性，持续数周，可有间歇性、游走性表现，常伴低热、疲乏、无力、周身不适，食欲不振和体重下降等。1.3.2急性发作型约占8％～15％。关节症状和全身症状均比较严重。由于滑膜和关节周围组织受累，关节肿胀，而引起严重疼痛，患者常需卧床，不敢活动，持续1～2个月，一般不发热，多需适当治疗才能缓解。1.3.3间歇发作型约占15％～20％。特点是关节肿胀，疼痛呈周期性反复发作，每次发作持续数日至数周，自行消退，间歇数日、数周后又频繁发作。任何关节均可被侵犯，但以指、趾、踝、膝关节多见。多数可自行终止发作，预后良好，一般不致关节破坏，不留后遗症。1.3.4成人Still病型约占3％～5％。此型国内比国外常见，原称“亚急性变态反应性败血症”，由于全身多系统损害明显，故又称“全身症状型”。临床表现为不明原因的突然高热，达39～40℃以上，可呈弛张热、间歇热、稽留热等热型，热程可持续数周或数月不等，伴有躯干、四肢出现直径2～5mm的淡红色斑丘疹，不痒不痛，随热退而消失。多数患者肝脾肿大，白细胞增高，有核左移现象，亦可呈类白血病反应，嗜酸性粒细胞增多，血沉增快，RF阴性。关节症状开始不突出，一般只有少数关节受累，多为膝、踝、腕等大关节，部分病人只有关节疼痛而无肿胀，可随热退而减轻。多数在发热数周、数月甚至数年后出现典型RA。此型患者可出现周期性发作与缓解交替进行。1.3.5非典型发作型类风湿症状早期极不典型，往往先有长期低热，并有疲乏、易累。倦怠，无固定的关节、肢体酸痛等前驱症状，持续数月至数年之后，出现典型的RA症状，可先有1～2个指关节或跖趾关节结肿痛，然后再逐渐波及多关节【3】。1.3.6幼年型RA（幼年Still病型）幼年类风湿性关节炎（juvenilerheumatoidarthritis,JRA）是一种原因不明的以慢性滑膜炎为主要特征，并伴有全身多系统损害的发生于儿童的全身结缔组织病。JRA可发生于儿童期的任何年龄；性别间的发生率与JRA的不同临床类型有关。根据北京儿童医院1987～1991年期间住院的1950名14岁以下的儿童风湿性疾病分析，JRA占19.6%，男女之比1.9:1，男性患儿占多数【14】。1.4全身受累的损害类风湿性关节炎是周身性疾病，其病变不仅局限于关节，同时可累及其他组织与器官。一般认为关节外组织器官的累及，主要见于类风湿因子持续阳性或病情发展严重时。1.4.1类风湿性皮下结节这种结节的病理特征是结节中心为不规则的纤维样坏死，其中含有RF免疫复合物，其周围包绕有大量的成纤维细胞、淋巴细胞和巨嗜细胞，外层为肉芽组织，其后逐渐变为成纤维细胞和致密的结缔组织硬结。发生率一般为10％～20％，有报告高达26％。多发生于关节周围骨突部位，昀常在鹰嘴喙突下，其次为后枕部、手、膝、坐骨结节、尾骶部以及跟腱、前臂伸肌皮面等部位。常为圆形硬结，直径约0.2～3cm或更大，多可推动，但若位于骨膜下与腱鞘或关节囊粘连时，则不能推动。一般无触痛，有时可因外伤或摩擦导致结节破溃、感染而引起红肿。结节数目多少不定，可单个出现，也可对称分布。皮下结节的出现，多见于类风湿高度活动期。并常提示有全身并发症，因此可作为明确诊断，判定病变活动度和提示预后的指标之一【3】。1.4.2类风湿性血管炎由于免疫复合物在血管壁的沉积，引起血管的炎症和闭赛，临床上称之为类风湿性血管炎，也称恶性类风湿性关节炎。分为二型：一是周围血管炎，表现为指趾的坏死，甲床淤斑；二是累及内脏多器官的全身性血管炎，病情急，表现为不对称性多神经炎、发炎、白细胞增多、肢体坏死、各种内脏损害等，预后多不良【1】。1.4.3肌肉萎缩受累关节附近的肌肉可以出现萎缩现象，如手部及肢体常见骨间肌、大鱼际肌、股四头肌、腓肠肌的萎缩，其原因主要是废用及长期慢性消耗所致。1.4.4腱鞘炎类风湿性关节炎同时侵犯附近的肌腱和腱鞘，即形成腱鞘炎，如手腕部，早期常发生尺侧腕伸肌的腱鞘炎，腕部腱鞘炎压迫正中神经可产生腕管综合征。1.4.5肾损害RA以往被认为很少累及肾脏【15】早年对RA肾损害病理改变的认识主要来自尸检资料，即便发生肾损害也以肾淀粉样变性和继发于药物的毒副作用者多见【16】。但近年来肾活检发现，肾脏病理改变以及系膜增生性肾炎、膜性肾病昀为多见。RA引起肾脏损害可分为四类，即原发性免疫性损害、坏死性血管炎肾损害、继发性淀粉样变及药物性肾损害【17】。1.4.6肺损害由于肺脏还有丰富的结缔组织和血管而成为风湿性疾病易累及的器官之一，且随着RA病程延长，肺受累的机率增高，约11％的RA病人会激发肺间质性病变【18】。近年来，RA导致肺损害已引起人们的普遍重视，该病变主要有四种：胸膜炎及胸腔积液；位于肺外周的坏死样结节；慢性纤维性肺泡炎；弥漫性肺间质纤维化【19】。研究表明RA患者早期引起的肺功能损害，主要以弥散功能障碍为主【20】，限制性通气障碍与阻塞性通气障碍并存且以限制性通气障碍为主，此外见较高比例的小气道阻塞、肺气肿和通气功能减退，其原因主要为肺间质受累致小气道阻塞、肺容积异