师传胤-纳米抗体助力CAR-T治疗

上海细胞治疗集团上海细胞治疗集团1893第一个肿瘤疫苗“Coley毒素”1909PaulEhrlich宿主防御1950s免疫监测理论1974OsiasStutman“证明”裸鼠免疫系统与肿瘤发生无关2002Schreiber免疫编辑理论2010，首个癌症疫苗Provenge获批。2011，首个ICIs抑制剂药物获批（Yevory）2013基因泰克提出肿瘤免疫循环理论。《Science》十大科学突破之首：ICIs&CAR-T2016奥巴马宣布“抗癌登月计划”2016年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗1984Rosenberg报道IL-2治愈黑色素瘤患者1991Weissman首次报道CIK疗法2017FDA批准诺华、凯特CAR-T疗法。多个PD-L1药物获批上市2017年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗2.0时代开启19世纪末理论危机20世纪70年代百年复兴免疫治疗时代来临CIK、DC-CIK、NK等非特异性免疫细胞治疗阶段21世纪初2010年后免疫检查点抗体上市CAR-T药物上市癌症的免疫治疗如何从幼苗长成参天大树2014年，2014年,FDA批准PD1抗体Nivolumab及Pembrolizumab上市。2018年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗CAR-T；概念萌芽公元前战国时期《黄帝内经》记载“正气存内,邪不可干”是最早的免疫系统理论萌芽战国时期《黄帝内经》记载“正气存内,邪不可干”是最早的免疫系统理论萌芽1950s免疫监测理论2010，首个癌症疫苗Provenge获批。2011，首个ICIs抑制剂药物获批（Yevory）2016奥巴马宣布“抗癌登月计划”2016年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗2017FDA批准诺华、凯特CAR-T疗法。多个PD-L1药物获批上市2017年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗2.02018年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗CAR-T；上海细胞治疗集团VSCAR-T细胞治疗复发、难治性B细胞白血病：完全缓解率超90%完全缓解率：90%治疗实体瘤临床疗效不足价格昂贵免疫检查点抗体晚期、转移性恶性肿瘤：总体有效率约20%，一旦获益，长期生存总体有效率：20%客观应答率低价格昂贵（每年15万美元）联合治疗副作用高肿瘤免疫细胞治疗热点2017.8.30诺华：Kymriah上市2017.10.18Kite：Yescarta上市$37.3万$47.5万$15万上海细胞治疗集团Science2018:359(6382),1361–1365Science2018:359(6382),1344-1345.上海细胞治疗集团FDA批准上市的CAR-T疗法适应症公布数据售价获批时间罹患B细胞前体急性淋巴性白血病（All）的25岁以下患者完全缓解率（CR）大于90%47.5万(美元)2017/8/30罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者非霍奇性淋巴瘤完全缓解率（CR)：51%37.3万(美元)2017/10/182017年8月28日，吉利德(GileadSciences)以119亿美元现金收购CAR-T新锐Kite制药(KitePharma)2018年1月22日，新基(Cellgene)以90亿美元收购CAR-T技术公司JunoTherapeutics上海细胞治疗集团靶点药物抗体亚型公司肿瘤类型时间CTLA-4Ipilimumab(Yervoy)人源IgG1百时美施贵宝黑素瘤2011.03.25PD-1Nivolumab(Opdivo)人源IgG4百时美施贵宝黑素瘤2014.22.12鳞状NSCLC2015.03.04联合Yeovy,黑素瘤2015.10.01非鳞状NSCLC2015.10.09RCC2015.11.23cHL2016.05.17调整剂量为240mg/每两周/iv(黑素瘤，NSCLC,RCC)2016.09.13头颈癌2016.11.20HNSCC2016.11.10膀胱上皮癌2017.02.02肝癌2017.09.23Pembrolizumab(Keytruda)人源IgG4默沙东黑素瘤2014.09.04HNSCC2016.08.05PD-L1高表达NSCLC2016.10.24cHL2017.03.15NSCLC2017.05.10MSI-H和dMMR实体瘤2017.05.23膀胱上皮癌2017.05.18胃癌2017.09.23PD-L1Avelumab(Bavencio)人源IgG1默沙东/辉瑞Merkel细胞癌2017.05.23膀胱上皮癌2017.05.09Durvalumab(Imfinzi)人源IgG4阿斯利康膀胱上皮癌2017.05.01Atezolizumab(Tecentriq)人源IgG1罗氏膀胱上皮癌2016.05.18NSCLC2016.10.18Source:岁的美国前总统吉米·卡特公开宣布黑色素肿瘤细胞已扩散到肝脏和大脑；u经放疗联合免疫（PD1抗体）治疗，全身肿瘤细胞全部消失。Science| 21 August 2015 DOI: 10.1126/science.aad16572015年12月6日，PD-1抗体加放疗，体内癌细胞已消失。2016年3月6日，已经不再需要治疗他的黑色素瘤。上海细胞治疗集团上海细胞治疗集团Keytruda （PD-1抗体）：每年约15万美元；Tecentriq （PD-L1抗体）：每年约15万美元。Opdivo （PD-1抗体）+Yervoy（CTLA-4抗体） ：组合使用第一年约25万6千美元;上海细胞治疗集团Meso3CAR-T快速清除卵巢癌细胞CAR-T细胞杀伤肺癌细胞上海细胞治疗集团C03方案CAR-T靶点自表达抗体ClinicaltrialC03A间皮素CTLA-4、PD-1NCT03182803C03BEGFRCTLA-4、PD-1NCT03182816C03CMUC1CTLA-4、PD-1NCT03179007上海细胞治疗集团l29例处于治疗中l仅作一次治疗者7例l细胞量不足者7例l66例患者已作疗效评价疗效分析（癌种）细胞治疗方法例数联合治疗例数CRPRSDPD缓解率（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）总体664216401910.6%71.2%肿瘤类型胆管癌12801838.3%75.0%非小细胞肺癌85016112.5%87.5%肝癌8500440.0%50.0%结直肠癌7600610.0%85.7%乳腺癌65024033.3%100.0%     胃癌4200220.0%50.0%食管癌3200030.0%0.0%胰腺癌3100120.0%33.3%黑色素瘤2000200.0%100.0%鼻咽癌110100100.0%100.0%横纹肌肉瘤111000100.0%100.0%喉癌+胃癌110100100.0%100.0%其它10500730.0%70.0%疗效分析上海细胞治疗集团2009-11，患者发现左肺肿块，行左上肺癌根治术，病理：肺腺癌；2013-01至2017-01，发生三次脑转移，先后给予手术和放疗，控制不佳；2017-03至2017-09，针对脑转移，给予表达PD-1抗体的mesoCAR-αPD1细胞治疗6个疗程，治疗后评价PR肿瘤明显缩小，仅有少量残留。治疗前（ 2017-1-23 ）2个疗程后（ 2017-6-3 ）6个疗程后（ 2017-11-7 ）典型病例1上海细胞治疗集团2016-08，患者发现右侧阴囊内肿块，行手术治疗，病理：胚胎性横纹肌肉瘤；2017-03，复查PET-CT，发现腹膜、网膜并肠管显示不清，考虑腹腔多发转移；2017-6至2017-9，给予表达PD-1抗体的mesoCAR-αPD1细胞治疗4疗程，疗效CR；腹腔转移病灶全部消失。治疗前（ 2017-3-6 ）治疗后（ 2017-10-10 ）典型病例2上海细胞治疗集团细胞治疗核心技术----纳米抗体上海细胞治疗集团关于纳米抗体应用于CAR-T治疗上海细胞治疗集团纳米抗体介绍VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，其分子量只有15KD，仅有传统抗体的十分之一，因此被称为纳米抗体。上海细胞治疗集团纳米抗体特点p高亲和力和高特异性；p对人体的免疫原性和毒性非常低；p分子量小，可穿透血脑屏障；p具有极好的稳定性，使产品有效期大为延长；p原核或真核系统中高表达，可以在益生菌如乳酸菌中高效表达；p很容易与其他分子偶联，如连接放射性同位素、连接毒素制备免疫毒素；p具有很高耐有机溶剂的能力，在检测方面具有重要作用。上海细胞治疗集团纳米抗体价值p2013年，雅培生命以8.4亿美元从Ablynx获得下一代类风湿关节炎药物ALX-0061；p2014年，Ablynx与默沙东达成合作开发癌症免疫治疗药物的协议涉及23亿美元；p2017年，Ablynx公司登陆纳斯达克；p2018年，赛诺菲以39亿欧元收购纳米抗体创新药企Ablynx，较竞争对手报价高出47.5%；p全球范围来看，很多大药企和生物技术公司已经布局纳米抗体。上海细胞治疗集团纳米抗体应用前景自身免疫病血液疾病病毒感染骨科疾病炎症性疾病神经退行性疾病上海细胞治疗集团项目编号靶点信息活性要求/用途备注抗原准备动物免疫抗体筛选抗体活性评价NBL501MESO结合实体瘤NBL502MUC1结合实体瘤NBL503EGFR结合实体瘤NBL504PD-1结合阻断免疫检查点NBL505CTLA-4结合阻断免疫检查点NBL506LAG3结合阻断免疫检查点NBL507BCMA结合血液肿瘤NBL508CD19结合血液肿瘤NBL509CD22结合血液肿瘤NBL510CD20结合CAR-T靶点NBL511PD-L1结合抗体靶点NBL512CD28结合抗体靶点NBL513CD40结合抗体靶点NBL514CD137结合抗体靶点NBL515CD47结合抗体靶点NBL516OX40结合抗体靶点纳米抗体在研项目管线上海细胞治疗集团羊驼养殖规模规模：从6只到大于1000只；多点布局：上海安亭，浙江嵊州，江苏吴江；上海细胞治疗集团上海细胞治疗工程技术研究中心集团有限公司签约嵊州长乐镇，纳米抗体项目总投资10亿元以上，主要从事羊驼养殖、新型纳米抗体筛选平台建设，未来目标是努力发展成为养生及抗衰老基地。羊驼康养小镇（纳米抗体平台研发）项目简介总投资：10亿元规划用地：4000亩（I期2800亩）投资方：上海细胞治疗工程技术研究中心集团有限公司落户地：嵊州市长乐镇项目概况：建立集细胞治疗、细胞冻存、基因检测及医疗大数据及研发于一体的国际性细胞治疗中心上海细胞治疗集团纳米抗体项目计划抗体筛选羊驼旅游羊驼肉/乳羊驼毛抗原免疫上海细胞治疗集团羊驼137#,34#,S118#免疫后效价羊驼137#MUC1(NBL502)34#MESO(NBL501)S118#EGFR(NBL503)血清3M4M5M6M7M3M4M5M6M7M3M4M5M6M7M1/1k1.9112.2182.562.7512.8752.6152.6882.862.9573.0991.7581.9292.2912.5522.8671/2k1.4671.7592.1782.4042.3112.4682.6282.6082.792.8561.2151.4072.0132.2012.5481/4k1.1311.3321.9572.0081.972.3472.2962.5272.652.4670.8751.1581.5812.0291.9381/8k0.7630.851.3761.5621.5361.9962.2162.4782.2442.2570.5440.7111.2221.6581.6571/16k0.5050.5490.9581.2151.1171.6021.8442.0341.9641.8820.3410.5750.8141.041.33