药物对血液系统的毒性作用

药物对血液系统的毒性作用药物可影响血液的形成和功能，产生血液毒性(hematotoxicity)。易感性：药物进入机体，通过血液运输，完成吸收、分布、代谢和排泄等过程，外周血液中的各种成分与药物接触的机会较多，容易受到损伤；同时，血液系统具有携带氧、维持血管完整性及参与机体免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，因此血液系统对药物毒性具有极高的易感性，使其比其他系统更容易受到药物的损伤，是药物毒性作用的重要靶器官。2药害事件氨基比林与白细胞减少症氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药。1922～1934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。自1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，在欧洲死亡200余人。1938年美国取消氨基比林，1982年我国淘汰氨基比林注射液及片剂。3药害事件“维C银翘片”事件2013年6月18日，香港方面传出一则新闻，呼吁市民不应购买或服用一种标示为“维C银翘片”的口服产品，因为此产品可能含有多种未标示及已被禁用的西药成分（非那西丁、氨基比林），服用后可能危害健康。维C银翘片是最常见的一种专治感冒咳嗽、发热等症状的药。医管局的化验结果显示，该种产品含有两种未标识及已被禁用的西药成分非那西丁和氨基比林，但在产品标示的成分，包括VC,对乙氨基酚（扑热息痛：退烧缓解头痛）及马来酸氯苯那敏（扑尔敏：减少鼻黏液分泌缓解鼻塞）并未被检出。初步调查发现，病人从内地购买该产品。非那西丁和氨基比林曾被用作止痛之用，但因其可引致严重副作用，已在香港禁售，非那西丁会引致溶血性贫血、变性血红素血症及硫血红素血症，氨基比林则会引致粒性白血球缺乏症。4药物对血液系统的毒性作用血液的生理功能运输功能：运输氧、二氧化碳和营养物质，同时将组织细胞代谢产物、有害物质等输送到排泄器官排出体外。缓冲作用：各种物质的运输可以使新陈代谢正常顺利进行；血液本身可以缓冲某些理化因素的变化；通过血液运输为机体调节系统提供必须的反馈信息。（维持内环境稳态）调节机体的功能：通过运输体液调节物质到达作用部位而完成。如：激素的全身性体灌调节作用。防御和保护作用：各类白细胞的作用，血浆球蛋白的作用，生理止血、凝血过程的发生，扩凝系统与纤溶系统的存在等均可以体现出血液的防御保护功能。药物毒性通常影响血液系统的两个方面：(1)红细胞的携氧功能(2)红细胞、白细胞和血小板的生成5药物对血液系统的毒性作用原发毒性：一个或多个血液成分受到直接影响，血液系统作为药物毒性作用的直接靶器官，通常为药物的严重毒性作用。继发毒性：药物产生的次一级效应影响血液系统，是其他组织受损或系统紊乱，间接影响血液成分的结果。由于血细胞可以反映出许多化学物质对其他组织的局部或系统毒性作用，因此继发毒性可能更为常见。6一、血液系统的组成和血细胞的生成二、药物的血液毒性三、药物血液毒性评价血液系统的组成血液由血浆和悬浮于其中的有形成分—血细胞两部分组成。血细胞包括红细胞、白细胞和血小板。血浆中溶解有多种化学物质。8血液系统的组成按容积计算，血浆占55%，其中包括：水（91%）、蛋白质（7%）、脂质（1%）、糖类（0.1%）、无机盐类（0.9%）、代谢产物：尿素、肌酐、尿酸等。45%91%7%1%0.1%0.9%55%按容积计算血细胞水蛋白质脂质糖类无机盐及代谢产物血浆9血细胞的功能红细胞：运输氧及二氧化碳，主要通过红细胞中的血红蛋白来实现。白细胞：分为粒细胞（中性/嗜酸性/嗜碱性），单核细胞和淋巴细胞（T/B/NK)三大类。白细胞是机体防御系统的重要组成部分，通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物。中性粒细胞和单核细胞的吞噬和游走功能很强，可以通过毛细血管的内皮间隙，从血管内渗出，游走在组织间隙中，吞噬侵入的细菌、病毒、寄生虫等病原体和换死的组织碎片。淋巴细胞为免疫细胞，参与机体的体液免疫和细胞免疫。血小板：参与止血凝血。10血细胞的生成包括血液细胞的形成与分化。造血器官的演变：卵黄囊造血—肝、脾、胸腺、淋巴结造血—骨髓造血出生后骨髓成为主要的造血器官，其他器官造血功能基本停止，但在特定应激情况下，肝脾可再次恢复造血功能，成为髓外造血。血细胞的生成(hematopoiesis)1112血细胞的生成(hematopoiesis)干细胞（StemCell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。干细胞在不断分化的同时还能自我复制，保持自身数量相对恒定，是自我复制还是分化成为功能细胞，主要由于细胞本身的状态和微环境因素所决定。造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血和胎盘组织中。具有多向分化能力，多能干细胞在特定造血微环境和多种因子调节下，沿髓系或淋巴细胞系分化，先分化为各类血细胞的祖细胞，再进一步定向分化为各类成熟血细胞。造血祖细胞具有增殖能力，但缺乏多向分化能力，只能向一个或几个血细胞系定向分化，也成为定向干细胞。血细胞的生成(hematopoiesis)13血细胞的生成(hematopoiesis)红细胞系粒细胞单核细胞系嗜酸性粒细胞系噬碱性粒细胞系巨核细胞系淋巴细胞系14干细胞—祖细胞—原始细胞—幼稚细胞—成熟细胞血细胞的生成(hematopoiesis)15血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子的参与和调节。造血生长因子(hemopoieticgrowthfactor,HGF)是一系列活性蛋白，作用于骨髓造血细胞上的相应受体，促进其分化增殖和定向成熟。集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CFS)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)单核—粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)红细胞生成素(EPO)干细胞因子(stemcellfactor,SCF)白细胞介素(interleukin,IL)(IL1-IL11)分别刺激不同阶段造血细胞的活性，IL-3刺激所有髓系细胞。药物对产生EPO的肾小管周细胞或产生IL-3/G-CSF/GM-CSF等造血生长因子的组织细胞产生毒性时，分别导致相应血细胞生成障碍，因此某种血细胞谱系数目低于正常生理范围可以提示特定的毒理学意义。血细胞的生成调节16一、血液系统的组成和血细胞的生成二、药物的血液毒性三、药物血液毒性评价药物的血液毒性对红细胞的毒性高铁血红蛋白血症/溶血性贫血/巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血/毒物引起的低氧血症对骨髓抑制对白细胞的毒性粒细胞减少症/药源性白血病对血小板及止血功能的影响血小板减少症和血小板功能障碍/出血性疾病18药物对红细胞的血液毒性红细胞总量占循环血量的40-45%，作为运输的载体，主要负责氧和二氧化碳的运输，并维持血液PH的稳定。常见的化学物质对红细胞的毒性作用基本上可分为两个类型，其结果均导致红细胞运输氧的能力降低：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血。19高铁血红蛋白血症20血红蛋白与氧亲和力升高扩散到组织中的氧减少血红蛋白与氧亲和力下降扩散到组织中的氧增加氧解离曲线血红蛋白中含二价铁(Fe2+)对化学氧化极为敏感，可以失去一个电子变为三价铁(Fe3+)，这样的血红蛋白被称为高铁血红蛋白(MetHb)，MetHb与氧的结合能力高于血红蛋白，因此MetHb的增多可以减少组织中氧气的扩散量，导致组织低氧血症。正常人血MetHb仅占血红蛋白总量的1%左右，并且较为恒定；21高铁血红蛋白血症当血中MetHb量超过1%时，称为高铁血红蛋白血症(methemoglobinemia)这种病症会降低人体血液中携带氧气的能力，令此症患者血液颜色比正常人较深，甚至出现皮肤发紫/变蓝(紫绀症)，临床有蓝血人病之称。一些氧化性药物或化学物大剂量接触可引起高铁血红蛋白血症，分直接氧化物和间接氧化物：直接氧化物主要为硝酸盐类，在体内和体外都能与血红蛋白作用，使其中的铁离子氧化。亚硝酸异戊酯/硝酸甘油/碱式硝酸铋/硝酸银间接氧化剂大多为硝基和氨基化合物，这类化合物必须在体内转化为某些代谢产物后，才对血红蛋白有强力氧化作用。非那西汀\磺胺药\苯佐卡因\毛果芸香\利多卡因甲氧氯胺普\伯氨喹\氟他胺\氨苯砜\亚甲蓝化工原料苯胺在体内氧化生成苯基羟胺，其高铁血红蛋白形成作用比苯胺本身大10倍。22高铁血红蛋白血症23葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸盐GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽还原酶正常情况下，红细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)可保护红细胞膜上含巯基的酶和血红蛋白免受氧化剂的损害，GSH自身被氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSH)，而葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)催化生成的NADPH又使GSSG还原为GSH。高铁血红蛋白血症保护HB免受氧化剂损害，自身氧化24NADH-高铁血红蛋白还原酶红细胞内高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白最重要的途径为NADH在NADH-高铁血红蛋白还原酶的作用下，通过细胞色素b5将电子传递给三价铁离子。高铁血红蛋白血症当红细胞内血红蛋白氧化作用超过抗氧化和还原能力100倍以上，MetHb迅速增多，引起高铁血红蛋白血症。25高铁血红蛋白血症α1α2β1β2血红蛋白的四聚体具有稳定的结构，但与氧的亲合能力很弱。当氧和血红蛋白分子中一个亚基血红素铁结合后，就会引起该亚基的构象发生改变，这个亚基构象的改变又会引起另外三个亚基相继发生变化、整个血红蛋白分子构象的改变，会使所有亚基血红素铁原子的位置都变得适于与氧结合，血红蛋白与氧结合的速度大大加快。26高铁血红蛋白血症NADPH溶血性贫血—免疫溶血红细胞的生成与破坏红细胞的平均寿命约为120天。变形-脆性-破损，停滞在脾和骨髓中被巨噬细胞所吞噬。药物引起的溶血性贫血是因药物增加红细胞的破坏速率。若红细胞生成速率破坏速率，则能自身代偿，不发生贫血；否则发生贫血。贫血是指单位容积循环血液内的血红蛋白量、红细胞数和红细胞压积低于正常的病理状态。药源性溶血性贫血(drug-inducedhemolyticanemia,DHA)的发生主要包括免疫机制和非免疫机制（氧化溶血）27免疫性溶血药物引起的免疫性溶血性贫血系指某些药物通过免疫机制对红细胞产生免疫性损伤多数与药物剂量和疗程无直接相关。α-甲基多巴—自身抗体型青霉素—半抗原型奎尼丁—免疫复合物型头孢菌素—非特异型28溶血性贫血—免疫溶血药物IgG或IgM抗体介导红细胞表面的抗原红细胞损伤溶血溶血性贫血—免疫溶血半抗原型（代表药物是青霉素）药物作为半抗原与红细胞膜及血清内蛋白质形成全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，进而损伤破坏有药物结合的红细胞，而对正常红细胞无作用。一般均在超大剂量(1200万～1500万U/d)或是肾功能较差时发生，通常于用药后7～10天内发作。除青霉素外，头孢菌素类由于可跟青霉素抗原产生交叉反应，因此可诱发相同病变，此外尚有四环素、甲苯磺丁脲、非那西丁和磺胺类药物等也可作为半抗原与膜蛋白质结合。29溶血性贫血—免疫溶血30免疫复合物型（代表药物奎尼丁）药物首次与机体接触时与血清蛋白结合形成抗原，刺激机体产生抗体，当重复应用该药后，导致药物-抗体(免疫)复合物吸附在红细胞膜上并激活补体，破坏红细胞，产生血管内溶血，称为免疫复合物型溶血性贫血。属于此种类型的药物多达10余种，但发生率都不高。主要有睇波芬、异烟肼、利福平、奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨水杨酸、柳氮磺吡啶及胰岛素等。溶血性贫血—免疫溶血自身抗体型（代表药物α-甲基多巴）血清中抗体可与自身红细胞相互作用，但与药物存在与否无关。其作用机制可能是药物改变了红细胞膜Rh抗原的蛋白，形成能与Rh蛋白起交叉反应的抗体。此外引起此类溶血性贫血的药物还有左旋多巴、甲芬那酸(甲灭酸)、普鲁卡因胺、氯丙嗪等