结直肠癌肝转移外科治疗2

结直肠癌肝转移外科治疗进展结直肠癌肝转移概述我国结直肠癌(CRC)发病率逐年上升（每年以3.9％速度增）发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰发病排位：肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌结直肠癌肝转移概述50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关[1]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766.※治疗CRC肝转移对于改善CRC患者预后的极为关键结直肠癌肝转移行肝切除术作者年份手术死亡率5年存活率Fong19992.8%36%Minagawa20000.83%38%Choti20021%40%Beli20020%39.8%Jato20030%33%Fernandez20041%58%Abdalla20040%58%Pawlik20050.9%58%Wei20061.6%47%33%~58%3%结直肠癌肝转移概述CRC肝转移患者平均自然存活时间：6-12月单纯化疗：12-24月R0切除：5年存活率35-58%10年存活率22-23%[3,4,5]R1切除：5年存活率仍有20%[6]※根治性手术切除肝内转移灶是目前CRC患者获得长期存活甚至治愈的最佳方法结直肠癌肝转移外科诊疗中的若干进展※诊断评估※手术评估※预后评估※外科治疗※如何提高手术切除率B超：准确率对≥2cm者93.9％，＜2cm者为56％CT：准确率约为85％，对于＞1cm的病灶可达93％MRI：准确率约为84％PET：准确率对＞1cm病灶为97％，≤1cm为43％诊断评估进展----影像学检查敏感性：PET-CT最好，尤其对于明确肝外转移病灶特异性：PET-CT=螺旋CT=MRI因化疗可降低病灶18-FDG摄取，从而降低PET检测敏感性，故PET检查宜于化疗前进行术前对于胸片正常的CRC肝转移患者是否常规行肺部CT仍有争议术中B超（IOUS）对于病情评估具有重要意义①可增加转移灶检出的敏感性，提高RO切除率IOUS敏感率达93.3％（10-12%的患者在应用IOUS后可发现至少一个术前影像学未发现的新病灶）传统的术中探查（视诊+触诊）敏感率为66.7％②可评估肿瘤与周围血管、胆管的关系，指导手术操作67%的患者可因IOUS的检测结果而改变手术方式※建议常规使用IOUS指导术中操作，有利于完整切除肝内病灶，达到R0切除目的。传统观点，手术禁忌：①肝内转移灶≥4个②单个转移灶直径5cm③肝左右叶均有转移④转移灶距大血管1cm⑤伴有肝外转移灶手术评估进展----可切除标准※传统手术切除标准注重肝内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌[8,9,10]Whatwillberemoved新的标准[1]：①无肝外不可切除转移灶（包括原发灶）②肝切除量75%或至少保留2个相邻肝段③残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏④肝功能A级⑤无其他严重伴随疾病新的观点认为只要能够安全实施肝内外转移灶的R0切除，仍能显著改善远期存活※同时行CRC原发灶和肝内转移灶切除或术前合并肝硬化的患者，肝切除量宜50%Whatwillremain[1]UlfPeterNeumann,etal.DtschArzteblInt2010;107(19):335–42临床危险评分(CRS）模型①原发灶周围淋巴结阳性②肝转移距原发灶根治术1年③肝内转移灶数目1个④最大转移灶直径5cm⑤CEA200ng/ml每项计1分，共5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。5分患者的5年存活率10%；该法简单有效，被广泛采用预后评估进展----预后判断[1]FongY,FortnerJ,SunRL,etal.AnnSurg.1999;230:309-321近年来发现：R1切除平均中位存活时间（24月）远低于R0切除（46月）[1]；切缘是否无瘤被认为是最为重要的预后评测指标。2008年Ress等[2]在CRS模型的基础上纳入肿瘤生物学和切缘病理指标，提出了“Basingstoke预测指数”模型。[1]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766[2]ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.AnnSurg2008;247(1):125-135具体包括3类、共7个预测指标：A.反映肿瘤负荷指标：①肝内转移灶数目3个②肿瘤直径≥5cm③CEA60ng/ml④伴有肝外转移灶B.反映肿瘤生物学指标：⑤原发灶淋巴结阳性⑥原发灶病理低分化C.反映肝转移灶手术的指标：⑦非R0切除（切缘病理镜下阳性）“Basingstoke预测指数”模型Rees等[1]采用“Basingstoke预测指数”对929例患者预后进行比较研究显示：指数为0的患者5年存活率高达64%中位存活7.4年指数为7的患者5年存活率仅为2%中位存活0.7年[1]ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.AnnSurg2008;247(1):125-135切除方式选择1.楔形切除术创伤小、并发症少、容易施行、但易残留2.规则性肝切除肝储备能力较强，手术时应尽可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多3.全肝血流阻断技术腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶外科手术进展“切缘距离”的争议切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关[1]R0切除患者中位存活时间远高于R1切除（46vs.24月）[2]旧：1998年Cady最早提出距离肿瘤1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一[3]新：近年来研究发现切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关，切缘1cm的R0切除并不增加局部复发风险[1]PawlikTM,ScogginsCR,ZorziDetal.AnnSurg,2005,241(5):715-722[2]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766[3]CadyB,JenkinsRL,SteeleGDetal.AnnSurg,1998,227(4):566-571“手术时机”的把握争论焦点：同期手术or分期手术？两者在远期存活率上无显著差异，但同期手术可减少手术并发症和死亡率，降低住院时间，可更早地进行化疗“手术时机”的把握同期手术要点：–肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，残肝体积需大于50%–切口宜选剑突至耻骨联合的正中切口？–先行肝切除再行原发灶切除–患者的手术耐受能力“手术时机”的争议分期手术决定因素：–延期时限：原发灶根治术后4-6周，若此期间进行治疗（如化疗等）可延至3个月。–急诊手术（如原发灶出血、梗阻或穿孔等）宜选分期手术。–可根治的复发性CRC肝转移患者倾向于分期切除肝内转移灶。“手术时机”的争议①同期转移率8.5％～26%②可避免肝转移灶的进一步发展而失去手术时机，术后恢复快，并发症少，可更早行化疗。①延期1～3月手术，病情不会出现大的变化，生存率与同期手术无明显差异②有充分的时间进行术前评价，让转移灶充分显现，对于明确肝转移灶的数目、范围及确定治疗方案有意义。同期切除分期切除研究显示仅10-20%的CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会。为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之“转化”为可切除甚至R0切除手术。如何提高手术切除率“转化”策略缩小肝内转移灶体积（术前化疗）减少肝实质损害（手术联合射频）增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除）………化疗的总体反应率已由早期的20%提高到60%[1]对不可切除的CRC肝转移患者，可提高手术“转化”率Adam等报道1104例患者采用FOLFOX方案行术前化疗，138例（12.5%）不可切除患者获得手术切除机会，5年总存活率与直接切除患者比较无显著差异（33%vs.48%）[2]Folprecht等联合西妥昔单抗+FOLFOX行术前化疗，可使切除率提高到42%，5年存活率达58%[3][1]AdamR,AloiaT,LeviF,etal.JClinOncol,2007;25:4593-4602.[2]AdamR,DelvartV,PascalG,etal,AnnSurg.2004;240:644-657.[3]FolprechtG,GruenbergerT,HartmannJT,etal.AnnOncol2008;19(Suppl.8):168.缩小肝内转移灶体积----术前化疗对可切除的CRC肝转移患者，可提高R0根治率3年无瘤存活率增加了7.3%（35.4%vs.28.1%）[1]。其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显（高反应者37%vs.低或无反应者8%）[2]。有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可为术后化疗及预后判断提供参考。[1]NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,etal.Lancet2008;371:1007-1016.[2]AllenPJ,KemenyN,JarnaginW,etal.JGastrointestSurg2003;7(1):109-117.缩小肝内转移灶体积----术前化疗术前化疗弊端和对策1.化疗相关肝毒性奥沙利铂（肝窦阻塞“blueliver”）、依立替康（脂肪肝）[1]2.肿瘤潜在进展3.对策：控制化疗周期2008年欧洲癌症研究与治疗学会（EORTC）数据表明，6个周期以内的术前化疗不会增加术后肝衰风险[2][1]VautheyJN,PawlikTM,RiberoD,etal.JClinOncol2006;24:2065-2072.[2]NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,etal.Lancet2008;371:1007-1016.缩小肝内转移灶体积----术前化疗缩小肝内转移灶体积----术前化疗值得强调的是：1.肿瘤在影像学上的消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除。2.严格把握以“转化即止”或“限定周期”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展。3.加强复查监测、及时外科评估（6-8周）。射频作为目前效果最为肯定的局部消融方法，对于小于5cm的肝内转移瘤，其1、3、5年存活率分别为86%，47%和24%。不可切除的CRC肝转移患者（尤其是肿瘤3cm、散在分布或位于肝脏深部，完整切除需损失大量功能性肝脏者），可通过联合局部消融与手术切除，提高手术切除率，改善患者的远期存活。减少肝实质损害----手术联合射频方式：经皮/腹腔镜/开腹联合（手术与射频）与根治性手术比较，术后并发症、死亡率无显著差异（10%）[1]，尽管远期存活率相对较低，但显著高于单纯射频及化疗组。[1]PawlikTM,IzzoF,CohenDS,etal.AnnSurgOncol.2003;10:1059–1069.减少肝实质损害----手术联合射频1990年Makuuchi等[1]首次将门静脉栓塞（Portalveinembolization,PVE）应用于临床治疗肝门部胆管癌即：病变侧（栓塞侧）肝叶门静脉支的选择性栓塞，引起该侧肝叶萎缩，导致对侧（保留侧）肝叶代偿增生，从而使残肝体积增大，手术安全性提高。[1]MakuuchiM,ThaiBL,TakayasuK,etal.Surgery1990;107:521-527.增加残肝体积----门静脉栓塞增加残肝体积----门静脉栓塞335cc754cc(125%)1.增加了手术切除率，减少了小肝综合征发生风险2.增加了手术切缘距离，提高了R0切除率经皮途径术中PV右干结扎经对侧门静脉插管栓塞PV右干回结肠静脉插管栓塞PV右干经同侧门静脉插管栓塞