碳青霉烯类的应用-陆国平

复旦大学附属儿科医院重症医学科陆国平碳青酶烯，路到了何方？细菌耐药已成为全球关注的焦点•美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17•全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐药报告.http：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”——奥巴马发现无效TroublesomeBugsAbilityto“escape”theeffectsofcurrentantimicrobialtherapyEnterococcusfaeciumVRE肠球菌StaphylococcusaureusMRSA金葡菌KlebsiellapneumoniaeCRK肺克AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB鲍曼不动PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA绿脓EnterobacterspeciesCRE肠杆菌细菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药PDRPanDrugResistant全耐药XDRExtensivelyDrugResistant广泛耐药碳青霉烯药物发展史亚胺培南（imipenem）帕尼培南（panipenem）美罗培南（meropenem）厄他培南（ertapenem）比阿培南（biapenem）多利培南（doripenem）分类特点药物1类广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌活性较弱，一般适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南2类广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌有效，适用于院内感染亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南（绿脓强）3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类Doripenem（多利培南我国目前尚未上市）；tomopenem（头茂培南未上市）作用机制美罗培南亚胺培南帕尼培南个性主要是与PBP2和PBP3结合能迅速渗入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位PBP2的亲和力很强对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2共性抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。对宿主毒性小。碳青霉烯类抗生素PK/PD参数T%MIC40%抗菌谱及抗菌活性对比抗革兰阳性菌活性：亚胺培南＝帕尼培南比阿培南＝美平抗革兰阴性菌活性：美平帕尼培南=亚胺培南比阿培南体外抗菌活性比较亚胺培南美罗培南比阿帕尼培南厄他培南G+++++++++++肠球菌（粪肠）++++++++肠杆菌科+++++++++++++++绿脓杆菌++++++++++－鲍曼不动杆菌+++++++++++－厌氧菌+++++++++++++++1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37抗铜绿假单胞菌活性比较不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线Jinfectchemother(2008)14:238~243抗铜绿假单胞菌活性比阿培南美罗培南亚胺培南帕尼培南抗鲍曼氏不动杆菌活性比较（比阿培南VS亚胺培南）对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍碳青霉烯-美罗培南OHCOOHON提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性1β甲基CH3世界首创的碳青霉烯单方制剂增强了抗菌活性和化学稳定性SCH3CH3NH2OCN弱碱性基团PKA=7.4增强了对多种革兰阴性菌，尤其是绿脓杆菌的抗菌活性降低了对中枢和肾脏的毒性美罗培南的安全性最高Jpn,J.Antibiotics53,479-511,2000Sunagawa,Metal.:JAntibiotics,48(5):408,1995细菌MIC美罗培南亚胺培南多利培南所有肠杆菌科细菌MIC50≤0.030.12≤0.03MIC900.0610.12ESBLMIC50≤0.030.120.06MIC900.120.50.25CIPREMIC500.030.120.03MIC900.2510.5美罗培南对耐药的肠杆菌科细菌MIC低Kone´Kaniga,etal.AAC2010;54(5):2119-2124CIPRE：环丙沙星耐药的肠杆菌科细菌AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统(MexB)膜孔蛋白亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响Whowillgodeeper?耐药机制——孔蛋白和外排泵机制绿脓杆菌对美罗培南的耐药机制•与PBPs亲和性更强•有多个通道进入细菌体内，受D2通道缺失的影响小•耐药需要D2通道缺失和外排体统抗进的双重突变，该发生率仅为10－1440302010亚胺培南对绿脓杆菌产-内酰胺酶的诱导能高13.937.5绿脓杆菌P.aeruginosa(BI-633)KatsunoriKanazawa,.J.Antibiotics.Vol.52,No.2pp.142-149February1999.-内酰胺酶活性高潜在耐药-低潜在耐药高耐药性抗生素常见耐药病原菌低耐药性抗生素头孢他啶耐头孢他啶的肺炎克雷白或肠杆菌属（产ESBL)美罗培南（美平）亚胺培南*耐亚胺培南的绿脓杆菌（不是耐碳青霉烯的绿脓杆菌）美罗培南（美平）林可霉素环丙沙星庆大霉素CunhaBA:Antibioticresistance:Controlstrategies.CritCareClinNorthAm8:309-328,1999.抗菌活性比较抗葡萄球菌、肠球菌等活性厄他培南＞帕尼培南＞亚胺培南＞美罗培南对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、枸橼酸杆菌属美罗培南有较强的抗菌活性对铜绿假单胞菌比阿培南＞美罗培南＞亚胺培南＞帕尼培南对鲍曼不动杆菌比阿培南＞亚胺培南＞美罗培南＞帕尼培南应用特点哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小广谱和强大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厌氧菌）对临床常见β内酰胺酶（如AmpC）高度稳定肠杆菌科细菌高度敏感；对碳青霉烯类耐药少见迅速杀菌和减少内毒素的释放对真菌无效血液透析均可清除；临床疗效肯定；安全性和耐受性良好。β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定；被碳青酶烯（金属β-内酰胺酶、KPC、OXA）水解灭活，碳青酶烯类抗生素耐药1.碳青霉烯类抗生素，如美平、泰能2.四代头孢菌素3.氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星4.氨基糖苷类:阿米卡星持续高产AmpC酶细菌感染治疗避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢(flomoxef)碳青霉烯策略性观点1.初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，个体化选择2.治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌快速增加3.目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌选择压力β-内酰胺酶青霉素1st头孢2ed菌素3rd头孢菌素4th头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶（D组）广谱β-内酰胺酶（A组）超广谱β-内酰胺酶（A组，C组）碳青霉烯酶（B组）金属碳青霉烯酶（B类）：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。碳青霉烯类耐药的机制染色体AmpC酶加外膜缺失（孔蛋白）或改变产水解碳青霉烯类酶A/B/D青霉素结合蛋白亲和力的降低主动外排系统碳青霉烯类耐药机制碳氢酶烯酶：Zn-酶、KPC、OXA分类酶最常见的细菌ClassAKPC,SME,IMI,NMC,GES酶抑制剂无效肠杆菌科（大肠、肺克）(铜绿中报道较少)ClassB(Zn-b-内酰胺酶)IMP,VIM,GIM,SPM酶抑制剂无效铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌不动杆菌属ClassDOXA克拉维酸抑制铜绿不动杆菌属金属-内酰胺酶•获得性金属酶有5类基因型：IMP、VIM、SPM和GIM、SIM，铜绿和不动杆菌多见。•IMP21～8，VIM21～3.，根据第五特征分为3a（广泛）,3b（气单胞菌）,3c（戈氏军团菌）三群，根据基因相似性将3a、3b细分为3个亚型B1、B2、B3。•水解碳青酶烯类，对哌拉西林和氨曲南敏感•酶抑制剂无效KPC肠杆菌尤其肺克，非发酵菌已经出现转座子快速传播，肠杆菌MIC2-4或抑菌圈16-19mm三代、四代（ESBLs/AMPC）耐药应考虑纸片法、肉汤稀释法常显示敏感，自动分析法显示很低耐药，Etest法均不能检出；即使耐药也可能有其他机制如AmpC+外膜通道；改良Hodge只能证明碳氢酶烯耐药，不能确证；确证应PCR治疗：碳氢酶烯、酶抑制剂无效；替加环素（但血浆、尿浓度低）；选用多粘菌素KPC•据文献报道，3种KPC酶都需要合并膜孔蛋白OmpK35的缺失,引起细菌对碳青霉烯类药物耐药肠杆菌科头孢菌素酶+膜孔蛋白缺失碳氢酶烯酶+/-膜孔蛋白缺失铜绿假单胞菌膜孔蛋白缺失泵出增强碳氢酶烯酶不动杆菌属头孢菌素酶+膜孔蛋白缺失碳氢酶烯酶+/-膜孔蛋白缺失碳青霉烯耐药机制比较1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产NDM-1耐药肠杆菌铜绿假单胞菌CRAB嗜麦芽窄食单胞菌MRSAVRE耐药机制KPCKPC新德里1型金属β-内酰胺酶水解非金属β-内酰胺酶水解金属β-内酰胺酶水解及外排泵天然耐药青霉素结合蛋白结合力下降青霉素结合蛋白结合力下降耐药率6.4%10.4%29%61%100%47%碳青霉烯类耐药菌的主要机制碳青霉烯NOWORK4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势CHINET2006-2012亚胺培南0.9%8.9%29.1%56.8%2010年CHINET全年耐药监测14家医院9225株大肠埃希菌耐药率1.4%1.6%2.4%5.9%6.5%7.4%13.5%25.7%30.7%44.3%52.2%59.5%63.2%64.1%66.8%75.3%88.4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2010年CHINET全年耐药监测14家医院5529株克雷伯菌属耐药率不动杆菌对亚胺培南的耐药性（CHINET数据）31.5%30.9%35.3%48.1%55.2%57.1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2005年2006年2007年2008年2009年2010年耐药率亚胺培南010203040506070809010094959698990123456亚胺培南铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性复旦儿科大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药率（%）78.764.33.948.83.163.459.625.660.21