HER2阳性靶向治疗毒副反应管理

HER2阳性靶向治疗毒副反应管理王碧芸教授复旦大学附属肿瘤医院•曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1大分子单抗类抗HER2治疗毒副反应及管理•拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼小分子TKI类治疗毒副反应及管理目录大分子单抗类抗HER2治疗毒副反应及管理心脏不良反应输注相关反应(IRR)/超敏反应肺部反应特殊人群用药HER2+晚期乳腺癌生存期不断延长OS(月)56.52015年CLEOPATRA研究41.12013年HERNATA研究41.52006年H+TPC31.22005年M77001研究292001年H0648g研究25.815MBC试验中发现心功能不全的不良事件Suteretal2004;Martyetal2005;Mackeyetal2006a另1例患者在入组一个新的蒽环治疗的临床试验时发生有症状性心衰并在治疗后死亡AC,多柔比星+环磷酰胺;NYHA,纽约心脏协会有症状性心衰,%NYHAIII-IV,%AC(n=135)H+AC(n=143)P(n=95)H+P(n=91)H0648gM77001H+D(n=92)D(n=94)TAnDEMAn+H(n=103)An(n=104)8.844.2128.0199.631.1aNR0NR1000随后方案的制定、病人筛选标准和心脏监测流程都进行了修改以便降低心脏事件的发生率曲妥珠单抗辅助治疗临床试验:研究设计CT,化疗;RT,放疗;AC,多柔比星+环磷酰胺;Carbo,卡铂NCCTGN9831(USA)(n=3505)Pqwx12Pqwx12Pqwx12+Hqwx52Hqwx52ACx4ACx4ACx4HERA(ex-USA)(n=5102)观察组Hq3wx12月Hq3wx24月任何CT±RTBCIRG006(global)(n=3222)D+Carboq3wx6+Hqwx18Dq3wx4+Hqwx12Hq3wx13Hq3wx11ACx4ACx4Dq3wx4NSABPB-31(USA)(n=2030)Pq3wx4orqwx12Pq3wx4orqwx12+Hqwx52ACx4ACx4Piccart-Gebhartetal2005;Romondetal2005;Slamonetal2006n既往史：n心肌梗塞nCHFn冠心病n需要药物控制的心绞痛n不能控制的高血压n有临床意义的心脏瓣膜疾病n不稳定的心律不齐n严重的传导异常n心脏肥大n所有CT和RT后，LVEF55%(HERA)或低于LLN(NSABPB-31,NCCTGN9831及BCIRG006)necho检测显示左心室肥大(NSABPB-31和BCIRG006)n心包积液(仅NCCTGN9831)曲妥珠单抗辅助治疗临床试验:心脏相关排除标准LVEF,左心室射学分数;LLN,正常值下限;echo,超声波心动图;CHF,充血性心衰Piccart-Gebhartetal2005;Romondetal2005;Slamonetal2006曲妥珠单抗辅助治疗临床试验:心脏功能相关监测和随访LVEF随访监测时间,月基线HERAaaMUGA或Echo;bMUGA,多门电路探测(multiple-gatedacquisition)临床试验基线LVEF,%34.56912182430364255NSABPB-31b50N9831a50BCIRG006a50Perezetal2005;Geyeretal2006;Slamonetal2006;Smithetal2007EBC临床试验中曲妥珠单抗相关心脏事件的发生率低Slamonetal2006;Rastogietal2007;Smithetal2007;Perezetal2008cum,累计发生率a数据评估标准差异而不可比较;b1年中位随访3.0NRNR18.08.6无症状LVEF下降,%aH1年ACPHACPHACDHDCarboH试验组HERAbNSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006EBC临床试验(1年赫赛汀)167894757010681056n严重CHF,%0.63.8cum(5yr)3.3cum(3yr)1.90.4心脏相关死亡,n00000曲妥珠单抗导致的心脏毒性的发生机制•心肌细胞表达HER2受体，HER2通路经过一系列信号传导后稳定组织纤维结构，从而抑制细胞凋亡，而且该信号通路可通过降低活性氧而使细胞存活。•而抗HER2靶向药物阻断HER2通路，从而引起活性氧过量堆积，心肌细胞不能存活于过量活性氧中而被损害甚至引起器官功能不全。mTORAk1PI3KRAFRASppHER3HER2IGFIRMEK1/2ERK1/2ppp活性氧ExpertOpinDrugSaf.2016Aug;15(8):1063-74.临床肿瘤学杂志,2017,22(4):362-.•蒽环类药物通过产生一系列活性氧而引起心肌细胞不可逆死亡。•研究发现蒽环类药物可使心肌细胞表达HER2增加，被认为是一个保护因素；而曲妥珠单抗降低HER2的表达，从而阻止了损伤修复，进一步解释了蒽环和曲妥珠单抗联合心脏毒性高。心功能不全——预防•不推荐用于以下人群：　有充血性心力衰竭病史记录；高风险未控制的心律不齐；需要药物治疗的心绞痛；临床明显的瓣膜疾病；ECG证实的透壁性梗塞；控制不足的高血压患者筛选•MBC治疗及EBC辅助治疗：曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并使用•EBC的新辅助治疗：慎用曲妥珠单抗和蒽环类抗生素合并用药——仅用于初次化疗，累积剂量多柔比星=180mg/m2,表柔比星=360mg/m2，术后不化疗药物联合应用•治疗前充分评估：　病史、体格检查、心电图、超声心动图、放射性核素血管扫描•治疗中每3个月复查LVEF•治疗后2年内每6个月复测LVEF心功能的监测　心功能不全——处理通常曲妥珠单抗引发的心脏事件是可逆的有症状的充血性心衰无症状心功能不全曲妥珠单抗治疗有效强烈建议终止曲妥珠单抗治疗，除非获益风险治疗心力衰竭：标准治疗，如ACEI、ARB、β阻滞剂等继续曲妥珠单抗治疗频繁监测LVEF（如6-8周）考虑停药暂停曲妥珠单抗治疗3-4周内复测LVEFLVEF(绝对数值）下降=16%或LVEF低于正常范围且下降=10%4～8周内LVEF恢复正常/较治疗前绝对数值下降≤15％如左室功能持续下降，观察不到曲妥珠单抗疗效再次应用曲妥珠单抗LVEF无改善/下降，或出现有临床意义的心衰强烈建议停药除非获益风险已出现心功能不全的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。2015SABCSMANTICORE三臂研究——应用标准心衰治疗有助于保护曲妥珠单抗治疗HER2+MBC患者LVEF•随机接受安慰剂（n=30）、培哚普利（n=33）或比索洛尔（n=31）。•多数患者接受TCH方案，41%的患者接受过左侧胸壁放疗。•出于耐受考虑，剂量从最开始3周逐步递增，培哚普利最终最大剂量为8mg，比索洛尔为10mg。•研究主要终点为ACE-I或β-受体阻滞剂对左心室重构的保护作用。PituskinE,etal.SABCS2015.AbstractS1-052015SABCSMANTICORE三臂研究——应用标准心衰治疗有助于保护曲妥珠单抗治疗HER2+MBC患者LVEFPituskinE,etal.SABCS2015.AbstractS1-05CLEOPATRA曲妥帕妥双靶向治疗心脏安全性安全集人群安慰剂+T+D（n=396），%帕妥珠单抗+T+D（n=408），%sLVD（症状性左室收缩功能障碍）1.81.5LVEF与基线相比下降至＜50%，且下降值≥10%*7.46.1•帕妥珠单抗组40个月后有一例新发sLVD•帕妥珠单抗治疗患者中88%的LVEF下降得到逆转*基线后评估人群：安慰剂组378人，帕妥珠组394人曲妥帕妥双靶向治疗并未增加心脏相关不良事件的发生输注相关反应(IRR)/超敏反应（二者难以区分）发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率严重IRR发生率转移性乳腺癌治疗49%-54%5%-7%早期乳腺癌辅助治疗18%-54%0.5%-6%新辅助治疗37.2%2%主要症状严重IRR发生严重输注反应——强烈建议永久停药！输注相关反应(IRR)/超敏反应—处理措施轻→中度输注反应：降低输注速率呼吸困难或临床明显低血压：中断输注肺部反应•最常见的肺部反应：呼吸困难•严重肺部反应事件：间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、支气管痉挛、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。常见肺部反应•NCI-CTC2~5级肺部反应的发生率：14％vs5％曲妥珠单抗联合化疗发生率单独化疗•间质性肺病的风险因素：之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。•因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者不应接受曲妥珠单抗治疗。注意事项特殊人群用药•可致羊水过少及其造成的肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡•妊娠期间避免使用（除非获益远大于危险）•应用曲妥珠单抗结束后7个月内应避孕孕妇用药•是否分泌入人乳汁不详•治疗期间避免哺乳哺乳期用药•小于18岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立•禁止肌肉注射儿童用药•数据有限且有局限性•老年患者心功能不全发生的危险性高于年轻患者•老年患者曲妥珠单抗的疗效改善是否不同于所观察的年龄小于65岁的患者尚无证据老年人用药补充：肾功能不全不影响曲妥珠单抗的处置乳腺癌抗HER2的TKIPyrotinibLapatinibuLapatinib通过与EGFR和HER2受体细胞内端结合，抑制了酪氨酸激酶活性，进一步阻断了该酶的激活及其下游信号传导uPyrotinib的作用靶点也在细胞内，抑制EGFR和HER2,HER4受体，不可逆抑制拉胺酸激酶活性，疗效更强腹泻恶心乏力腹泻皮疹恶心乏力44.7%(13.2%)13.2%10.5%41.8%(3%)31.3%13.4%10.4%皮疹5.3%腹泻PPE呕吐WBC降低皮疹96.9%(15.4%)腹泻65%(14%)78.5%(24.6%)46.2%(4.6%)46.2%(7.7%)4.6%(1.5%)PPE54%(12%)恶心44%(2%)皮疹29%(2%)单药【所有级别(3级以上)】联合卡培他滨【所有级别(3级以上)】吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼TKI的主要不良反应排序CameronD,etal.BreastCancerResTreat.2008;112(3):533-43.Xu,etal.SABCS2017甲苯磺酸拉帕替尼片说明书口腔溃疡13.2%…………BurrisHA3rd,etal.JClinOncol.2005Aug10;23(23):5305-13.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.……WBC降低22%(4%)口腔溃疡＜5%……TKI的主要不良反应腹泻手足综合症呕吐中性粒细胞减少皮疹靶向HER1带来的胃肠系统相关副作用•EGFRTKI普遍存在腹泻等副作用，18%-95%的患者会产生腹泻，其中25%的患者为3级以上腹泻11.胃肠道粘膜细胞高表达EGFR，EGFR是作为氯离子分泌的负性调控因子。而EGFR抑制剂会增加细胞分泌氯离子，从而因电解质吸收受损，产生分泌性腹泻22.EGFR抑制导致降低肠黏膜上皮细胞生长，促进粘膜细胞凋亡及内质网应激等，从而肠上皮愈合受损，随后引起粘膜萎缩，影响肠黏膜功能1.CurrOncol.2014Dec;21(6):329-36.2.LifeSci.2014Dec5;119(1-2):28-33吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一项II期临床研究•中位PFS增加：18.1vs7个月(HR=0.36,P0.00