偏头痛病理生理

Draft偏头痛的病理生理杨晓苏中南大学湘雅医院2目录偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说–血管源学说–神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节3什么是偏头痛？慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理发作期–头痛–伴随症状–功能致残发作间期–再发的恒定诱因–焦虑–脑功能改变,如·感觉迟钝或超敏·伤（害）感阈下降BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮质事件脑干神经肽类三叉神经节脑膜和其他外周结构三叉神经脊束尾核4偏头痛发作的症候谱：CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛头痛后期时间头痛前期中度轻度重度前驱期情绪改变疲劳认知改变肌肉疼痛食物渴求完全可逆神经功能改变:视觉、躯体感觉先兆期头部钝痛鼻塞肌肉疼痛头痛早期单侧搏动样恶心，呕吐畏光，畏声，惧嗅失能头痛晚期疲乏认知改变肌肉疼痛头痛后期5偏头痛头痛:并非总是逐渐加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛期头痛后期时间头痛前期严重单侧搏动样恶心呕吐畏光畏声严重头痛6偏头痛诱因：提示神经起源偏头痛易感者正常生活事件诱发或伴随易感者的发作CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脱水饮食环境刺激女性雌激素水平改变压力饥饿睡眠障碍7多数症状具有神经起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲劳认知障碍感觉过敏饮食冲动头痛后期疲劳厌食饮食冲动认知障碍情绪改变感觉过敏前驱期头痛恶心和呕吐畏光畏声惧嗅头痛期暗点闪光暗点感觉异常无力眩晕先兆8偏头痛的遗传基础偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说–血管源学说–神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节9StewartWFetal.Neurology.2006;66:344–348;RussellMBetal.Neurology.1993:43:1369–73.流行病学：部分偏头痛患者具有遗传基础与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生偏头痛先证者一级亲属的发病率增高30.1%33.6%27.9%17.3%0510152025303540所有偏头痛先兆偏头痛无先兆偏头痛对照家族聚集(%)10已确定部分偏头痛亚型基因FHM:偏头痛罕见的遗传类型常染色体显性遗传PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白结果FHM-1CACNA1AP/QCa2+通道↑突触前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸盐清除率FHM-3SCN1ANa+通道持续Na+内流11偏头痛发病机制的学说偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的学说–血管源学说–神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节12血管源学说RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛血管性头痛？13血管源学说“血管性头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最多的一种诊断。1988年后，国际头痛学会(IHS)就推荐不再使用将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。14血管源学说15血管源学说16血管源学说17神经炎症血管源学说:偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收缩血管反应性扩张先兆头痛畏光畏声恶心/呕吐前驱期症状(?)局部脑血流下降(?)(?)(?)激活血管周围感觉神经RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.18神经源学说：原发因素存在于脑部脑功能失调背侧桥脑活化CSD=皮层扩散抑制.PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.脑过度兴奋?CSD起源于视觉皮层19HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.神经源学说：皮层扩散抑制皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?–无先兆偏头痛20神经源学说：CSD皮层神经元强烈的活动波–↑rCBF随后被神经元抑制–↓rCBF–常与头痛发作同时发生速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?–无先兆偏头痛AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.时间(s)血氧1min枕叶皮质21神经源学说：CSD激活三叉血管系统CSD在皮层扩散H+,K+和其他物质,包括AAandNO,释放在皮层–向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化激活的三叉神经系统→激活脑干三叉神经脊束核尾端→疼痛易感TG侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管–局部炎症反应→更加疼痛?AdaptedwithpermissionfromIadecolaC.NatMed.2002;8:110–112;BolayHetal.NatMed.2002;8:136–142.K+AAH+NOCSD脑膜皮层三叉神经节三叉神经脊束尾核疼痛神经炎症偏头痛是一种神经血管性头痛22神经源学说：脑干功能失调PAG=导水管周围灰质;CGRP=降钙素基因相关肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经脊束尾核脑部突触5-HT1D受体23神经源学说：脑干功能失调:外周感觉传入过滤缺损与早期痛觉状态有关(1)引起外周和中枢感觉传入过滤缺损(2)–不能抑制三叉神经脊束核尾端–三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬脑膜血管软脑膜血管至丘脑导水管周围灰质VIPNOAChCGRPP物质三叉神经节涎核中缝背核三叉神经脊束尾核蓝斑蝶腭神经节疼痛24神经源学说：偏头痛发作期导水管周围灰质被激活ReproducedwithpermissionfromWeillerCetal.NatMed.1995;1:658–660.-25mm-23mm-20mm-18mm-16mm-14mm-11mm-9mm25神经源学说：脑干功能失调脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.Lancet.2001;357:1016-1017.26神经源学说：偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑中央后回上行通路丘脑A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.27神经源学说：尽管一直争论CSD是否引起疼痛……CSD的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础HadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.28神经源学说：尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题…GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;MayAetal.CurrOpinNeurol.2007;20:306–309;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.AfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.…已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态三叉神经脊束尾核三叉神经节导水管周围灰质疼痛29GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.神经源学说：脑的突触丘脑三叉神经节皮层(C)脑动脉•脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息）(A)…•TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递(B)•TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和(C)脑干导水管周围灰质(A)(B)三叉神经尾侧核三叉神经30偏头痛的外周事件偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论–血管源学说–神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节31丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核硬脑膜Long