常见分子靶向药物治疗

靶向药物治疗主讲人：李嘉杰兰增杰一分子靶向药物与肿瘤相关概论：靶向药物简介对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是药物开发的终极目标。靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。药物靶向的层次根据标靶的不同，药物靶向可分为几个层次：1、组织器官水平2、细胞水平3、亚细胞水平药物靶向的机理根据靶向机理的不同，药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、物理靶向等几类：1、被动靶向2、主动靶向3、物理靶向1、被动靶向被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生自然的分布差异，从而实现靶向效应。被动靶向中最广为人知的是EPR效应（EnhancedPermeabilityandRetentioneffect），其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁；而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果；除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。2、主动靶向主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过化学或物理方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。3、物理靶向利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病•从分子水平对疾病的重新认识•不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践•将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于休眠状态明显的转移(肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程靶向药物的分类1、抗体免疫偶联物由抗体和特异的效应分子连接形成作用靶点分化抗原癌胚胎性抗原偶联物的种类化疗药物放射性核素毒素靶向药物的分类2、封闭类抗体药物作用机理应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制作用靶点可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性药物：AVASTIN；爱必妥靶向药物的分类3、作用于信号传导类药物作用机理通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的生长作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C丝裂原活化蛋白激酶核转录因子NF-κB代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。靶向药物的分类4、效应子杀伤类药物作用机理这类药物含有抗体的Fc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由Fc介导CDC、ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用作用靶点细胞表面的分化抗原靶向药物的分类5、抗独特性疫苗类抗体药物作用机理该药物既可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原.作用靶点CEA神经节苷酯GD3或GD26纳米技术改造的药物纳米医学领域的进步可以让药物更好地穿过体内出现异常的地方，并直击癌细胞藏匿的地点。其关键是一种包裹在一层保护性外壳下的特殊药物，该药物可以在体内“穿梭”运输化疗药物。而这种结构精细的药物仅有数十亿分之一米大小，因此可以让其躲过免疫系统的攻击。这种药物还具有另外一个优势，即可以更好地透过肿瘤细胞，并远离健康细胞。靶向药物的分类靶向药物治疗发展各种靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希罗达(Xeloda,Capecitabine)抗血管生成抑制剂endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA构成酶(Angiozyme™)抗体：bevacizumab(Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制剂：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制剂抗体：cetuximab(Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制剂：geftinib(Iressa®)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基转移酶抑制剂L-778，123，R115777•Anti-HER2/neu–赫赛汀(Herceptin)•基质金属蛋白酶抑制剂•蛋白酶体抑制剂•Bortezomib(Velcade)•Anti-CD20–美罗华(Rituxan®)•PDGF-R抑制剂–格列卫®(Glivec®)•SRC激酶抑制剂•Aurora激酶抑制剂•MEK(信号传导)抑制剂–CI-1040