拟胆碱和抗胆碱药

PPT文档演模板OfficePPT2021/2/16拟胆碱和抗胆碱药10拟胆碱和抗胆碱药PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药2乙酰胆碱的作用•乙酰胆碱􀂃（Acetylcholine，ACh）•􀂃化学递质––绝大多数传出神经纤维递质PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药4•乙酰胆碱的生物合成PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药5•胆碱受体•毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）•烟碱型受体（N受体:N1，N2）乙酰胆碱受体的分类PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药6M受体（毒蕈碱型受体）•对毒蕈碱（Muscarine）较敏感•􀂃位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药7N受体（烟碱型受体）•对烟碱（Nicotine）比较敏感•􀂃位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药8胆碱能神经系统用药分类•拟胆碱药•抗胆碱药•作用于–胆碱受体–乙酰胆碱酯酶PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药9本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药•第一节拟胆碱药CholinergicDrugsPPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药10•拟胆碱药分类直接拟胆碱药：M受体激动剂N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂•人工合成天然生物碱•可逆的不可逆的PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药11•乙酰胆碱的靶点是胆碱受体–M-受体和N-受体•产生M样作用及N样作用一、M受体激动剂muscarinicreceptoragonistsPPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药12•乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值–􀂃十分重要的生理作用–􀂃选择性不高–生物利用度极低–􀂃极易被水解•–在胃部酸水解•–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药13名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药14二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药15毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳•用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。•用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼二）生物碱类M受体激动剂PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药16•胆碱酯类M受体激动剂的构效关系•季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基•基本药效模型PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药17胆碱酯类M受体激动剂的构效关系•五原子规则•氨甲酰基取代使酯键稳定PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药18胆碱酯类M受体激动剂的构效关系•“五原子规则”􀂃活性随链长度增加而迅速下降􀂃在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药19下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B􀂃在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药20二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用•可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药–治疗重症肌无力和青光眼–新近用于抗老年性痴呆PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药21一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•生物碱类：毒扁豆碱•季铵类：溴新斯的明•叔胺类：盐酸多奈哌齐•毒扁豆碱•新斯的明PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药22溴新斯的明NeostigmineBromide•溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵•用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药23溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化•第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性↓，毒性↑，中枢副作用•溴新斯的明•NeostigmineBromide•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药24溴新斯的明结构特点•中枢作用↓，稳定性↑•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药26NeostigmineBromide同型药物•溴新斯的明NeostigmineBromide•溴吡斯的明PyridostigmineBromide•苄吡溴铵BenzpyriniumBromide•地美溴铵DemecariumBromidePPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药27•Neostigmine作用机制：•可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药28乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制•ACh-AChE•可逆复合物•广义碱催化乙•酰化酶的水解•乙酰化酶失活•游离酶复活酶的复能几十毫秒PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药29Neostigmine作用机制•用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；几十分钟几十毫秒PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药30二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢􀂃在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高􀂃引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡􀂃多用作杀虫剂和战争毒剂PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药31二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•美曲膦酯Metrifonate•敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆•杀虫剂、神经毒剂酶的老化酶的老化PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药32二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•杀虫剂、神经毒剂•胆碱酯酶复活药•解磷定PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药34三、非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药•他克林Tacrine，1993•多奈哌齐Donepezil，1997•卡巴拉汀，2000•Rivastigmine•AD——阿尔茨海默病，老年痴呆PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药35•加兰他敏Galantamine•石杉碱甲HuperzineA•三、非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药36下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是•A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间•B.Neostigminebromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定•C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分•E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药37•第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs•作用––阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用•治疗––胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药38本节要点•抗胆碱类药物的分类和作用•重点药物–硫酸阿托品–结构、性质、作用、构效及中枢作用比较•􀂃软药苯磺酸阿曲库铵•第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugsPPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药39抗胆碱药分类•按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性•M受体拮抗剂解痉药•N1受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药•N2受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)肌松药PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药40•可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体––抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）––散大瞳孔––加速心律––松弛支气管和胃肠道平滑肌等􀂃•治疗•散瞳•内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化性溃疡•一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonistsPPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药41•分类：生物碱类硫酸阿托品，东莨菪碱合成类溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索•一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonistsPPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药42一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂•􀂃历史悠久的药物（毒物）•–颠茄(AtropabelladonnaL.)•–曼陀罗(DaturastramoniumL.)•–莨菪（天仙子）•(Hyoscyamusniger)PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药43•阿托品•Atropine•东莨菪碱•Scopolamine•山莨菪碱•Anisodamine•樟柳碱•Anisodine•一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药44•结构和命名•-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药45硫酸阿托品AtropineSulphate•结构特点：莨菪烷（Tropane）骨架􀂃莨菪醇的构象􀂃莨菪酸􀂃莨菪碱􀂃外消旋体•莨菪烷•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药46硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪醇(Tropane)3α位羟基莨菪醇（endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)•莨菪醇•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药47硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪酸􀂃（托品酸，Tropicacid）α-羟甲基苯乙酸􀂃天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化•托品酸•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药48硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪碱􀂃即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化（-）-莨菪碱•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药49硫酸阿托品AtropineSulphateAtropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱S-（-）-莨菪碱•典型药物PPT文档演模板OfficePPT拟胆碱和抗胆碱药50硫酸阿托品AtropineSulphateAtropine来源􀂃目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得•典型药物PPT文档演模板Offic