第24章-影响其他自体活性物质的药物

第二十四章影响其他自体活性物质的药物中山大学药学院药理与毒理实验室学习要求1.影响细胞膜磷脂-花生四烯酸通路及影响前列腺素、5-羟色胺、白三烯、一氧化氮、血管紧张素和内皮素受体或功能的药物的药理作用、临床应用和不良反应。2.熟悉利尿钠肽、激肽、P物质药物的作用特点及应用。3.了解腺苷等药物的作用和应用。概念：自体活性物质（autacoids）:是一大类由体内多种组织产生，作用于局部或附近的靶器官，产生特定的生理或病理作用的内源性活性物质，亦称局部激素（localhormones）第一节膜磷脂代谢产物类药物及其阻断剂一、膜磷脂-花生四烯酸代谢通路细胞膜磷脂花生四烯酸(AA)血小板活化因子(PAF)磷脂酶A2(PLA2)花生四烯酸：5,8,11,14位含有双键的二十碳烯酸代谢途径：1.环氧合酶（COX）途径2.脂氧合酶（LO）途径3.P450表氧化酶途径4.异十二烷途径1.COX途径花生四烯酸PGG2PGH2COX异构酶合成酶PGE2PGF2αPGD2花生四烯酸血栓素A2(TXA2)血栓素合成酶花生四烯酸前列环素(PGI2)前列环素合成酶COX异构酶：主要有COX-1、COX-2COX-1：正常细胞、组织中参与胃黏膜保护维持凝血与抗凝平衡COX-2：由细胞因子和炎症介质诱导表达参与发热、炎症和疼痛等2.LO途径5-LO途径：分布于白细胞、肺和气管等细胞组织，催化花生四烯酸产生白三烯类如LTA,LTB,LTC,LTD,LTE；引起支气管强烈收缩和过敏反应的慢反应；12-LO途径：生成12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE),促进血管平滑肌增殖和迁移，促进醛固酮释放；15-LO途径：生成脂氧素，体外可致冠脉收缩；3.P450表氧化酶途径和异十二烷途径P450表氧化酶途径：生成表氧廿碳烯酸（EETs)异十二烷途径：异前列烷等异十二烷二、前列腺素类药物（一）前列腺素和血栓素的主要作用1.血管平滑肌：TXA2、PGF2收缩血管；TXA2促进平滑肌细胞分裂、增生，PGE2、PGI2松弛小动脉；2.内脏平滑肌：胃肠平滑肌----收缩呼吸道平滑肌---PGE2、PGI2松弛TXA2、PGF2收缩子宫平滑肌---高PGE2、PGI2松弛低PGE2、TXA2、PGF2收缩3.血小板：低浓度PGE2促进血小板凝聚，高浓度抑制；PGD2和PGI2抑制聚集；TXA2促进聚集。4.中枢和外周神经系统：发热：IL-1，PGE2增加睡眠---PGD2(致睡)，PGE2(失眠)神经传递---PGE2抑制去甲肾上腺素的释放5.炎症与免疫：PGE2和PGI2，导致白细胞移出和水肿。PGE2抑制免疫应答；6.骨代谢：PGE2刺激骨转化如骨再吸收和成骨；7.肿瘤：多种肿瘤与COX-2的表达有关；（二）常用前列腺素药物贝前列素（beraprost）：抑制血小板聚集、黏附，防止血栓形成，用于治疗慢性动脉闭塞症；前列地尔（alprostadil）：扩张血管和抑制血小板聚集，增加血流量，改善微循环。治疗动脉导管未闭和急性心肌缺血；依前列醇（epoprostenol）：舒张血管和抑制血小板聚集，抗凝血。用于缺血性心脏病、多器官功能衰竭、外周血管痉挛疾病和肺动脉高压等。米索前列醇（misoprostol）：抑制基础胃酸分泌和抑制组胺、五肽胃泌素等引起的胃酸分泌。用于治疗十二指溃疡和胃溃疡。地诺前列酮（dinoprostone）：引起子宫收缩，用于终止妊娠、引产；卡前列素（carboprost）：引起子宫收缩，用于终止妊娠、引产、产后顽固性出血；三、白三烯及其拮抗药（一）白三烯(LTs)的药理作用1.呼吸系统：引起支气管强烈收缩，促进呼吸道黏液分泌，导致黏膜水肿；为组胺的1000倍2.心血管系统：可收缩冠状动脉、肺和肠系膜血管；3.过敏和炎症反应：促进白细胞向炎症部位游走聚集；促使嗜酸性粒细胞的黏附、脱颗粒，释放细胞因子和化学因子，产生氧自由基；4.肾脏：使肾血管收缩，减少肾小球滤过率。（二）白三烯拮抗药1.LTD4结构类似物：竞争性阻断LTD4受体，松弛支气管平滑肌。如扎鲁司特、孟鲁司特，用于治疗季节性过敏性鼻炎；普鲁司特用于哮喘；2.白三烯合成抑制药：齐留通为5-LO抑制剂，可预防或减轻支气管哮喘发作，减少糖皮质激素的用量。四、血小板活化因子(plateletactivatingfactor，PAF)1.PAF的生物效应：•扩张血管，增加血管通透性;•促进血小板、多形核白细胞、单核细胞积聚；•促进嗜酸性粒细胞脱颗粒；•收缩胃肠道、子宫和肺平滑肌；•减少肾血流、滤过和尿液生成；•致溃疡作用；2.PAF拮抗剂：银杏苦内酯B、海风藤酮等。与很多疾病相关第二节5-羟色胺类一、5-羟色胺及其受体5-羟色胺（5-HT），又名血清素，为吲哚乙胺。产生：由色氨酸羟化、脱羧分解：单胺氧化酶受体：有7个亚型，5-HT3亚型为离子通道偶联受体其余为G蛋白偶联受体；5-HT的药理作用1.心血管系统：使心脏血管和骨骼肌血管平滑肌舒张，肾、肺血管平滑肌收缩；（iv，三相反应）2.平滑肌：收缩胃肠道平滑肌，增加胃肠道张力，加快肠蠕动，兴奋支气管平滑肌；3.神经系统：引起疼痛、瘙痒，参与呕吐反射调节。为褪黑素和促黑色素细胞因子的前体；参与睡眠、食欲、痛觉等多种生理功能的调节；二、5-羟色胺受体激动药1.普坦类5-HT1B和5-HT1D受体激动药：舒马普坦，引起血管收缩，用于治疗急性偏头痛；2.5-HT1A受体激动药：丁螺环酮、伊沙匹隆等，治疗焦虑症；3.5-HT2c受体激动药：芬氟拉明和右芬氟拉明，治疗肥胖症；（严重肺动脉，撤市）4.5-HT4受体激动药：西沙必利和伦扎必利，用于治疗胃食管反流症；5.选择性5-HT再摄取抑制药：氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀和氟伏沙明等，用于治疗抑郁症；6.麦角生物碱：美西麦角用于预防偏头痛；麦角新碱，用于产后出血；麦角胺用于治疗偏头痛；二、5-羟色胺受体拮抗药1.赛庚啶和苯噻啶：选择性阻断5-HT2受体，用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、过敏性鼻炎等的治疗；也可用于预防偏头痛；2.酮色林：先选择性阻断平滑肌等组织5-HT2受体，主要用于治疗高血压和血管痉挛性疾病；3.昂丹司琼：选择性阻断5-HT3受体，主要用于手术和化疗伴发严重恶心、呕吐。第三节多肽类药物多肽类（polypeptides），生物活性多肽，多数分布于神经组织，在自主神经系统和中枢神经系统起着重要作用。激肽类、内皮素、P物质、利尿钠肽、血管紧张素一、激肽类生物合成和代谢：激肽(kinins)：是一类强的扩血管肽，包括缓激肽(bradykinin)、胰激肽(kallidin)和甲二磺酰赖氨酰缓激肽；产生：激肽释放酶失活：激肽酶水解2.药理作用受体：B1型----参与炎症反应B2型----与钙动员、氯离子转运、NO产生以及PLC、PLA2和AC的激活有关；使脏器和骨骼肌动脉血管扩张提高毛细胞血管通透性收缩呼吸道、子宫和胃肠及静脉血管平滑肌促进PGF2释放使呼吸道、子宫和胃肠道平滑肌收缩，引发哮喘组织受损，致炎，致痛心血管疾病、缺血性损伤有保护作用3.影响激肽释放酶-激肽系统的药物抑肽酶（aprotinin）：牛肺，激肽释放酶抑制剂，用于治疗急性胰腺炎、中毒性休克等；肿瘤症状改善。激肽酶II抑制剂：卡托普利，减少缓激肽降解。作用于激肽受体的药物：B2受体阻断药艾替班特，用于治疗遗传性血管性水肿；二、内皮素（endothelins）内皮素(ETs)：前内皮素原在内肽酶作用下生成大内皮素，然后在内皮素转化酶的作用下生成ETs.ET受体：ETA----平滑肌细胞，介导血管收缩ETB----平滑肌细胞、血管内皮，介导PGI2和NO的释放1.ETs的生理作用血管血压：先降后升心脏：增强心肌收缩力，收缩冠状动脉肾脏：收缩肾小球血管，滤过率下降，尿量减少呼吸系统：对气管、支气管平滑肌有很强的收缩作用；细胞分裂：促使心肌肥厚，血管平滑肌和肾小球系膜细胞增殖2.内皮素抑制药内皮素转化酶抑制药：磷酸阿米酮内皮素受体阻断药：波生坦，用于肺动脉高压的治疗；三、P物质（substanceP,SP）P物质：速激肽，主要分布于中枢系统功能：可能与行为、焦虑、抑郁、恶心、呕吐有关NO，舒张血管，降压；平滑肌收缩；刺激唾液分泌排钠利尿受体：神经激肽受体（NK1），NK1受体拮抗剂：抗抑郁，化疗呕吐阿瑞匹坦，用于化疗引起的呕吐四、利尿钠肽1.心房利尿钠肽(ANP)：心房2.脑利尿钠肽(BNP)：心脏3.C型利尿钠肽(CNP)：CNS4.尿扩张素（Uro）肾远曲小管分泌，仅存在与尿液受体：ANPA、ANPB、ANPC作用：利钠、利尿、舒张血管、降低血压药物：奈西立肽（nasiritide），重组人BNP乌拉立肽（ularitide），人工Uro，治疗心衰山帕曲拉（sampatrilat，血管肽酶抑制药），治疗高血压和心衰第四节影响腺苷类药物一、腺苷及其受体腺苷：腺苷酸裂解生成腺苷增加可作为氧耗增加和兴奋性递质释放增加的判定指标；腺苷受体：G蛋白偶联受体A1,A3----GiA2A,A2B----Gs二、腺苷的生物学效应及影响腺苷类药物A1受体：使肾入球小动脉收缩，抑制脂肪分解，抑制胰岛素和胰高血糖素释放，降低体温等，降低自律性，治疗心律失常。A2A受体：维持觉醒，参与神经元退变A2B受体：保持血管完整性，参与预适应和疼痛调节；A3受体：肥大细胞脱颗粒，致炎性疼痛等第五节一氧化氮产生及阻断剂一、NO的产生NOS:eNOSnNOSiNOSL-精氨酸L-胍氨酸NONOS二、一氧化氮的药理作用1.血管和血液：舒张血管平滑肌，抑制血小板和炎性细胞黏附，降低氧化型LDL的形成，抑制AS；2.呼吸系统：扩张肺血管，降低肺动脉和静脉的张力；改善肺通气/换气功能；3.神经系统：调节突触可塑性，参与脑发育和学习记忆过程；外周可引起阴茎勃起；4.炎症：激活COX-2，刺激炎症性前列腺素的产生，扩张血管，增加血管通透性。三、NO及阻断药的应用1.NO吸入：用于肺动脉高压、急性缺氧和心肺复苏；2.NO供体：某些药物可作为NO供体，如硝普钠、硝酸甘油、呋喃唑酮、亚硝酸盐等，可释放NO，扩张血管，用于高血压、心绞痛和阳痿等治疗；3.磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂：西地那非用于治疗勃起功能障碍；4.NOS抑制剂：选择性iNOS,关节炎小结