输血与血液保护研究进展-百替生物

@[e-mail]@[e-mail]输血与血液保护研究进展广州中医药大学第二附属医院招伟贤由于血源短缺及异体输血潜在的危险性，输血问题一直倍受各相关学科的高度关注。无论在ASA、WCA或ESA会议上，输血和血液保护一直成为会议的专题之一。因此本文拟对当前输血与血液保护的某些研究进展作一介绍。IIII、输血相关研究一、血源短缺日渐严峻血源短缺日渐成为全球性问题，美国几乎每一个城市都发生过或正经历血源不足，我国的一些大城市也多次发生供血不足而导致限制外科手术。血源不足的主要原因是合格献血者减少和血液需求增加。随着某些传染性疾病在普通人群感染率的增加，捐血者的筛查比以往任何时候都严格，加之血液检测技术的提高，使合格的捐血者数量减少。例如美国FDA以往规定在英国生活超过6个月者不得作为捐血者，疯牛病出现后规定凡在欧洲生活超过6周者不能作为捐血者。结果使献血员减少到仅占人口的5%，供血量减少5.5％。造成供血紧张的另一原因是血液需求量增加8主要是需血量大的心、肝、肺移植和复杂大血管手术的广泛开展。血源短缺的后果是外科病人得不到及时手术11,12，并造成医院的人力、物力资源浪费。二、输血费用评估对于输血成本近年讨论很多，除血液的采集、处理、储存、分发和输用等基本费用外，血液的安全检测与处理成为血液价格大幅度增加的主要原因。例如美国每单位血液的基本费用约为$285，采用核酸检测技术筛查HIV、肝炎等病毒以及14去白细胞处理，使每单位血的费用增加$50～$80，估计到2010年美国每单位血的费用将达到$500。近期有学者提出将输血潜在并发症的风险及其处理费用计入输血成本中，则输用每1单位血的成本将超过$1500，因此输血是最昂贵的常规治疗。三、对输血作用的深思循证医学的推行使许多诊疗措施越来越有据可依，但当用循证医学的模式衡量输血时发现，过去认为的输血“挽救生命”，对失血或贫血病人不予输血是违反人道的看法显然主观臆断多于证据。因为至今仍未能说清楚输血到底有多大作用，怎样的输血才是合理的，以及什么情况下输血才最大可能使病人得益并使预后得到改善。相反一些个案及meta分析惊讶的发现，某些输血并未显示使病人的预后得到善，某些不输血的病人可以获得与输血病人同样或甚至更好的预后，而某些输血还成为导致病人早期死亡的原因。因此，一直被美国FDA和ICC管制的输血一直未能通过有关测试的认可。@[e-mail]@[e-mail]四、输血研究的困惑许多国家都制定了输血指南，目前多数以7g/dl作为输血指征，但这些指南的制定并非依据来自实验或临床的研究结果而是来自专家的分析。动物试验和人体观察显示，Hb的临界值约为3～4.5g/dl25-2725-2725-2725-27。低于此临界值时病人的死亡率开始增加（JehovahJehovahJehovahJehovah’’’’ssssWitnesWitnesWitnesWitness）。由于输血属于预防性治疗，一般不会等到Hb达到此临界值才输血。还有认为重症病人或患有系统性疾病如动脉硬化、高血压、糖尿病等病人，适当提高输血临界值可能会有益，但并不清楚这种观点是否正确。对输血进行随机对照研究的困难在于输血本身属于一项预防性治疗，研究者难以对病人分组采取输与不输来研究输血的真正作用。目前多采取限制性与非限制性输血进行观察。一份涉及800例重症病人的输血研究，随机分组按Hb在9～10g/dL或7g/dL时输血。这些病人所患疾病包括急性呼吸功能损害、急性心梗、脓毒血症、胃肠出血或充血性心衰等，病情差别较大，一些严重者为致命性的。但资料未能显示非限制性输血病人的并发症更少、预后更好。另一份300例心脏病人的资料显示，限制输血病人多器官衰竭的发生率反而较低，其它预后指标也无实质性不同。meta分析也得到相似的结果30,3130,3130,3130,31。关于库血组织氧供的作用一直存在疑问，因为血液的损伤在储存之时已开始，储存24h的血液已变酸，2,3DPG大量丧失，细胞的变形性降低。实际上是细胞膜某些物质丢失33-3633-3633-3633-36。储存28天的血液明显酸化、血钾升高、钙镁消失及含有大量细胞因子、缓激肽、补体、细胞碎片及脂质。输用这种血液不仅其中的细胞碎片可致微循环阻塞，而且其红细胞不可能正常地摄取和释放氧气，甚至可能从其周围的正常细胞或组织窃取氧气。只当输入体内一定时间后红细胞重新产生2,3DPG，其生化及生理功能才能逐渐恢复。有临床资料显示，库血输入后对氧输送临界组织可产生不利影响37,3837,3837,3837,38。因此，库血输入后尤其在早期并不能使体内氧供增加。BrJAnaesth编者按指出，输入新鲜全血能使氧输送改善，但陈旧库血未能证实此作用。有鉴于此，提倡对输血采取更慎重的态度以减少盲目输血。五、输血对机体的免疫作用目前对异体输血的顾虑又集中到异体血对机体产生的不良免疫作用。因为仅红细胞本身拥有十多个抗原系统、300多个抗原，还未涉及白细胞及血小板抗原。这些抗原的输入可激活机体免疫系统，产生所谓的移植物抗宿主病，如溃疡性结肠炎等自身免疫性和神经性疾病等。异体血中低滴度的抗宿主抗体还可能产生免疫反应而造成溶血或组织损伤，如输血相关的急性肺损伤。输血可削弱机体的免疫功能致术后感染及肿瘤复发增加早已受到关注。值得关注的是随着对捐血筛查的加强，输血传染疾病的机会比以往任何时候都低，使异体输血的免疫性损害显得更为突出。六、输血传播疾病问题当今发达国家输血传播病毒已非常罕见，此输血安全性的提高得益于核酸检测(NAT)的开展。例如应用NAT技术HIV的检测窗已从以往的22天缩短到11天，HCV从70天降低到8~10天。美国采用NAT技术筛选了3000多万个供血者，结果查出了120多个HCV抗体阴性感染者（1/26万）、9个血清阴性@[e-mail]@[e-mail]病毒感染者(1/300万)。建立NAT检测的费用是昂贵的，每项超过$100万，对于广大发展中国家是一个不小的负担。即便如此，由于窗口期、病毒变异或检测误差等的存在，仍不能完全避免残留病原体输入的风险。对输血威胁较大的传染病主要有：1．HIV：有HIV-1和HIV-2两种亚型，均可引起免疫缺陷和AIDS。在欧洲和北美的残留风险为1/100万（单位血），但在非洲和亚洲某些地区的情况十分严峻，传播的风险分别是1/1000和1/10000。献血者检出抗-HIV时即使NAT检测阴性均具有传染性。2．肝炎病毒：现知肝炎病毒至少有７种，明确的有甲、乙、丙、丁、戊等５种，己型和庚型仍在研究中。甲型肝炎病毒(HAV)：属于ＲＮＡ病毒，由于属于非封闭病毒，血液制品生产过程应用的可溶性消毒剂不能灭活此病毒，故发生过与输入浓缩VlII因子有关的暴发感染。乙型肝炎病毒(HBV)：属于DNA病毒，全球分布广泛，可引起无症状到致死性重症肝炎。丙型肝炎病毒(HCV)：可通过伤口或输血传播，持续存在于肝脏，使60~70%感染者并发慢性肝炎，其中60%又演变为肝硬化。丁型肝炎病毒（ＨＤＶ）：为一个单股ＲＮＡ，是一种有缺陷的病毒。戊型肝炎病毒(HEV)：临床及流行病学特点上类似甲型肝炎，近期欧洲的一些研究提示输血与HEV感染存在某些关系，因此血液传播仍是潜在的危险途径。3．西尼罗河病毒(WNV)：蚊叮是重要传播途径，也可经输血传染。WNV感染的危险在于并发脑炎和脑膜炎，2002年美国报告了3300例感染，其中2300例并发脑炎和脑膜炎，并出现了首例输血传播WNV的病例报道。在病毒感染流行期间输血相关WNV传播的风险为2.12～4.76/10000。4．人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV)：在全世界广泛流行，由于具有致病性，引起呼吸系统感染、神经系统疾病及淋巴肿大或白血病等。血浆一般不含HTLV-1，其传播仅见于输用血细胞制品，去白细胞血可显著减低病毒负荷，而混有白细胞的血小板制剂含有一定的HLTV。5．微病毒B19：是一种无包膜DNA病毒，只对人有致病性，可引起红斑狼疮、损伤红细胞导致贫血及妊娠并发症等。此病毒抗体在10岁儿童中阳性率约70％，而在40岁成人达95％。因此献血者的感染率与年龄相关，对献血者筛查此抗原十分必要。6．疱疹病毒(HHV)：是DNA染色体病毒，人类6型和7型疱疹病毒(HHV-6和HHV-7)可引起婴儿急疹发热。8型疱疹病毒（HHV-8）是一种Kaposi肉瘤辅助病毒，目前认为主要经性接触传染，对输血风险影响较小。7．巨细胞病毒(CMV)：是另一种疱疹病毒，在成年早期传播，30岁时的感染率是50％，60岁时为70％。CMV可引起严重发热和免疫抑制，可引起胎儿畸形，儿童消耗性疾病，使移植物排斥。免疫受损病人感染CMV可严重致病甚至导致死亡。由于此病毒在正常人群的感染率高，不可能完全排除所有的CMV阳性供血者，但鉴于此病毒的高度细胞依赖性，去白细胞输血可有效避免其传播。而对于高危病人则最好选用抗CMV阴性者的供血。8．EB病毒(EBV)：是一种γ疱疹病毒，淋巴瘤和鼻烟癌病人中感染率很高。但此病毒在正常人群的@[e-mail]@[e-mail]感染率也很高，献血者中80％感染过EBV，95％以上成人受血者接触过此病毒。9．输血传播病毒(TTV)：此病毒可导致肝炎，但又不同于已知的甲到戊型肝炎病毒。输血病人TTV的新感染率增加，感染风险与输血量正相关。虽然肝炎病毒混合感染很常见，但TTV阴性肝炎病人相比，TTV并不使生化指标和肝炎持续恶化。10．SEN病毒：为DNA病毒，序列上与TTV不同。在多次输血者身上大量发现，因此其感染率与输血量相关，并可能导致输血后肝炎发生。11.Prions(CJD)：是由朊蛋白引起的神经变性性疾病，CJD的流行约为1.5/100万，2002年英国报道了130例，法国和意大利也有少量病例。目前尚无证据提示CJD可经输血传播，但由于发病期需要10年，自1996发现至今时间尚短，不能得出输血相关传播的结论。IIIIIIII、血液保护研究一、基本血液保护措施1111．自体血储备自体供血可免除异体输血的潜在风险，主要适合于全髋置换、脊柱矫形及心脏手术等。术前采集自体血显然可减少异体输血11。由于自体采血的费用高于异体采血，况且自体与异体输血的指征是一样的，自体输血本身并非没有风险，例如病人和储血标记错误、血液细菌污染、及血容量过多等也可发生。自体血储备的优缺点见表1。实际上管理良好的异体输血的死亡风险较自体或异体血液管理失误者为低。研究显示，无论是风险或是性/价比自体血储备并不优于异体输血，因此自体血储备并不十分提倡25-27。Table1.AutologousBloodDonationAdvantagesDisadv