中药现代化.

我愿意接受上帝的一切馈赠，只拒绝两个字----平庸与同学们共勉中药现代化•——关于中药现代化的几点思考机遇•随着社会的发展，人类的疾病谱已悄然发生变化，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学和传统医学正发挥着越来越大的作用。生存环境的不断恶化，人类“回归自然”的呼声越来越高，传统医药倍受青睐。•良好的国际环境：欧共体对草药进行了统一立法，加拿大和澳大利亚等国草药地位已经合法化，美国政府《植物药新药研究指南》已经颁布开始接受天然药物的混合制剂作为治疗药。•以分子生物学和基因工程学为先导的现代生命科学取得长足进步，基因芯片、生物信息分析及化学分析鉴别等技术的推广应用，多学科的广泛渗透融合为中药现代化提供了强大的技术支撑和推动力。挑战•我国中药占国际天然药物市场只有3%左右；•现有药典收载的中药新药符合并达到国际主流市场对产品的标准和要求的数量少之又少；•传统中医药理论亟待继承和发扬，为中药新药的研制和开发提供理论指导。中药的质量问题•质量是医药产品在国际上竞争的核心，也是中成药打入国际市场亟待解决的问题。1、中药质量方面存在的问题•中药材主要来自农副产品，加工手段简单，技术含量底，生产工艺不尽合理，难以保持中成药质量的稳定性；•药材种植过程：农残、重金属超标，严重影响中药的安全性；•中成药多以原药材粉末入药，卫生标准难以控制；•剂型落后，体积过大，携带、使用不便；•包装落后；•质量检测手段落后，不能符合国际主流市场对产品的要求，有些国家不予认可；•伪品、易混品干扰。2、目前中药、中成药质量标准制订方面存在的问题•虽有《中国药典》的质量标准模式和指标，但均是模仿化学药品的质量控制模式：选定1，2个有效成分、活性成分甚至指标成分进行鉴别和含量测定。这种单一成分分析的观点，导致人们力求把中药综合的（多成分、多靶点的作用）复杂的“整体”分解成便于观察或研究的简单“单元”，以便于清楚明确的研究。分析工作者沿着这种思路运用各种现代分析技术检测某一有效成分或活性成分的含量多少来判断某一药材的质量，对复方制剂也以同样的观点制订质量标准。•中药，尤其是复方，任意一种有效成分均不能反映中医用药所体现的整体疗效，这是中药与化学合成药品质量标准的根本区别。如：只靠人参皂甙Rb1,Re或Rg1不能区别人参、西洋参、三七及它们的根、茎、叶；小檗碱解决不了黄连、黄柏、三棵针之间的区别。甚麽是中药现代化国际化？•中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合，按照国际认可的标准规范如GLP、GCP、GMP等对中药进行研究、开发、生产、管理，并适应当今社会发展需求。•现代中药应满足：“质量稳定、机理明确、服用方便”等要求。•现代中药应具有：“三效”、“三小”、“五方便”等特点。中药现代化的内容•中药材名称规范化•中药材质量可控化和资源可持续利用•生物技术与中药研究开发•指纹图谱与谱效关系研究•剂型选择和优化•中药复方制剂中的重金属问题•中药毒副作用问题•中医药理论和中药新药开发的关系一、中药材名称的规范化•我国幅员辽阔，中药种类繁多。由于历代本草记载，地区用药名称和使用习惯的不同，类同品、代用品和民间用药的不断出现，中药材中同名异物、同物异名，品种混乱现象普遍存在，直接影响到药材质量，影响到研究的科学性，生产的正确性和临床疗效。•规范化的中药材名称，只能有一个正名，总原则是“一物一名”，即一个生物种的某个特定药用部位只能有一个合适的药材名称，经国家药政管理部门确认，并以法定的形式作为“正名”固定下来，在全国推广使用，译成拉丁文后即可在国际间通用。二、中药材质量可控化与资源可持续利用•中药材是一种特殊商品，在中药产业体系中，中药材既是原料药又是成品药，中药材生产规范化及质量标准化是中药产业的基础和关键。为保证中药材或天然药物的优质安全无公害并具有可控性，国际上正积极探索药材生产管理规范（GoodAgriculturePractice,GAP)的实施，并把绿色中药材的生产看作是可持续农业的一个组成部分。可以说没有中药材GAP，就没有中成药GMP，就没有新药研制开发GLP和GCP，就没有药品生产GMP和药品供应GSP。三、生物技术与中药研究开发•1、中药DNA分子标记鉴定•RFLD:可利用限制性内切酶酶切片段长度多态性来研究品种间、种属间的DNA变异情况，揭示不同品种间的亲缘关系。•RAPD:在PCR基础上发展起来的随即扩增的DNA多态性可用于药材的鉴定。2、组织细胞培养与药用植物快速繁殖和天然成分生产•利用细胞培养技术将植物的分生组织进行离体培养，建立无性繁殖系并诱导分化植株，对珍稀濒危中药的保存、繁殖和纯化是一条有效途径。利用大规模培养技术来进行中药材繁殖也有很好前景，目前已有兰花、百合、草莓等利用器官大规模培养试验成功的报道；•近年更有采用发根农杆菌感染植物组织，形成毛状根，扩增速度快，如用20升发酵罐生产的人参毛状根已能商品化生产；还可利用根瘤农杆菌感染植物组织形成畸形芽，并已在薄荷、颠茄等药用植物上取得成功。3、药用动植物基因和转基因工程•利用代谢途径基因调控的研究，找出形成药用植物有效成分（次生代谢物）的“关键酶”，再选择合适的载体和受体的适当部位和适当发育时期予以表达，实现中药材品质的定向调控，对缓解中药材资源压力十分有利。•利用转基因生物（如转基因大肠杆菌、酵母菌）作为生物反应器以生产外源基因编码的产物（如栝楼素、干扰素），随着表达效率的提高和受体植物范围的不断扩大，将有可能在传统中药材中加入有用的新遗传特性，例如增加植物的抗病能力等。4、药用植物分子标记育种•药用植物分子标记育种和分子育种遗传图谱是作物资源、育种和分子克隆的理论基础和依据。从野生类型筛选优良目的基因，实现药用植物杂交强优组合，将成为今后药用植物育种的重要方向之一。四、指纹图谱与谱效关系的研究•中药指纹图谱是指中药经适当方法处理后，采用一定的分析手段，得到能够标示该中药特征的共有峰图谱。通过把握中药的指纹图谱能有效的鉴别中药的真伪优劣及产地，确保中药材及制剂质量的相对稳定。•中药指纹图谱包括：蛋白质指纹图谱、DNA指纹图谱和化学指纹图谱(TLC、HPLC、GC、HPCE、IR、UV、NMR、MS、X-RAYFingerprintings)等。“谱效关系”研究是中药质量药效标准规范的关键环节•从中医药的观点看，指标成分的控制，难以真正控制中药药效。中医辨证施治用的是药味而并非单个化学成分，中药的“补气”、“温里”、“活血”、“滋阴”等功效，是药材饮片或成药方剂内含物质群整体作用的结果。这些物质群的整体情况，包括所含的物质数、物质量和组成比例差异，都会对药效产生影响。所以，要控制中药药效，必须对方剂物质群整体进行控制，中药指纹图谱展现了这种可能。只有将中药指纹图谱中化学成分的变化与中药药效结果联系起来，才能建立中药产品与其疗效基本一致的反映产品内在质量的质量标准。五、剂型选择和优化•剂型是药物使用的形式，剂型不同，其载药量、释放药物的条件和方式也不一致，在体内的运转方式亦不相同，因此应根据临床需要，科学的、客观的选择剂型；•由于中药制剂多为复方组成，成分复杂，各类成分性质各异，溶解性、化学稳定性、体内运转过程以及吸收、代谢、分布、排泄情况各不相同，以致剂型对以上情况均有直接影响，因此应根据不同处方、不同药物、不同有效成分选择不同剂型；•还应根据“五方便”选择合适剂型。六、中药制剂中的重金属问题•中药制剂中的重金属（含砷化合物）的来源主要有两种：一是以治疗为目的，在处方中加入含重金属（含砷化合物）的矿物药（如朱砂、雄黄）等；二是由原料药材带入或在其加工、储藏、运输及制剂生产中的外源性污染。这两种来源造成了中药制剂中重金属含量超标，成为国际社会对中药制剂安全性关注的焦点之一，阻碍了中药国际化进程。1、非处方性重金属污染•宜通过GAP、GMP、GSP等规范的严格实施，从原药材、生产过程、供应过程等环节杜绝重金属污染。2、处方性重金属来源•在我国中医临床应用含重金属类、砷化物的矿物药进行疾病的防治有着悠久的历史，从《五十二病方》到历代医药古籍多有记载，且对其疗效和毒性的认识逐步加深，与其它中药配伍使用逐步增多，给后人留下了很多宝贵的经验和教训。至今中医临床应用此类制剂仍较广泛，品种数量较多，产量很大，主要品种每年约计数亿片（丸）。近年来，国内报道有用三氧化砷注射剂或雄黄复方制剂治疗急性早幼粒细胞白血病取得较好疗效，引起国内外广泛关注。但同时也有一些未科学合理使用单味朱砂、雄黄制剂或其复方制剂引起不良反应，甚至死亡的报道。2、处方性重金属问题•组方再评价对含矿物药（重金属、砷化物）的中药制剂进行“组方依据”的再评价和筛选工作，保留组方合理、疗效确切且安全性高的药物。•组方必要性实验研究通过药理、毒理研究阐明制剂中重金属（含砷化合物）是否有效或有毒或毒性的大小，从而证明其组方的必要性。处方性重金属问题•作用物质基础的研究通过搞清制剂中重金属存在状态及各种状态的生物活性；搞清制剂中其它药效成分能否拮抗有毒重金属的毒性；搞清不同存在状态的重金属与有机成分之间是否发生了化学反应。•作用机理研究•限度标准研究七、中药的毒副作用问题•中药毒副作用指中药对机体产生的除治疗效果以外的毒性、副作用、过敏反应等。中药源于自然界的动物、植物、矿物，一向被认为毒副作用较少。•马兜铃科关木通、广防己中的马兜铃酸具有肾毒性；•日本津村顺天堂的小柴胡汤颗粒制剂导致间质性肺炎；中药的毒副作用•比利时的“苗条丸”（主要成分为芬氟拉明、安菲拉酮、防己、厚朴）引起慢性肾功能不全、尿毒症。•要正视中药的毒性，以中医药理论为指导，安全合理用药。