自身免疫性肝病

1自身免疫性肝病AutoimmuneLiverDiseases2自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性胆管炎（AIC）重叠综合征(OverlapSyndromes)3自身免疫性肝病（AILD）发病机理宿主易感性免疫耐受的打破诱发因素靶细胞的损害和疾病4宿主易感性AIH，PBC女性多见，伴随其他自身免疫疾病PSC男性多见溃疡性结肠炎（60%）伴随其他自身免疫疾病HLA相关的自身抗体DR3：抗肌动蛋白抗体DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA5免疫耐受打破免疫耐受状态机体免受自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击6诱发因素机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应7自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润-球蛋白增高自身抗体女性多见(4:1)激素治疗有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4978AIH发病机理McFarlaneIG.Pathogenesisofautoimmunehepatitis.Biomed&Pharmacother.1999;53:2559Potentialmechanismsofimmune-mediateddamageinAIH10AIH的病理变化特点界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变11AIH-Interfacehepatitis12AIH-Plasmacellinfiltration13分型NIH/PNBNLHRLCCNPPI(%)(%)(%)(%)(%)(%)I型2110057.195.271.433.395.2II型510080.010010080.020.0IH/PN：界面炎/碎屑样坏死RLC：玫瑰花样肝细胞LH：小叶内炎PPI：明显的浆细胞浸润CN：小叶中央区融合性坏死赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志2002，16：27－30我国AIH组织学比较14AIH的临床表现症状、体征乏力，消化道症状体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等15我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）分型N性别年龄ALTASTγGloANALKM1积分(F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA(%)I型2119/240.5287.2206.142.695.2018.6II型55/012.5389.6319.826.1010019.1I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志2002，16：27－3016AIH的自身抗体自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）17ANAANA在AIH阳性率为67％（单独阳性13％，和SMA同时阳性54％）。AIH患者ANA滴度中位数为1:320(1:40~1:16384)，74％患者的ANA滴度大于1:40。ANA最常见的靶抗原是组蛋白，RNA和DNA。常用检测方法为利用HepG2细胞系，采用间接免疫荧光技术，也可用酶免疫技术。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。18SMASMA在AIH阳性率为87％（单独阳性33％，和ANA同时阳性54％）。SMA滴度的中位数为1:160(1:40~1:5120)，80％AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括F-肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。19抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1)抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测，LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP2D6（P4502D6）组分，分子量为50Kda。20抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。其靶抗原是50Kda的细胞质组分，可能是转运核糖核蛋白复合体（tRNP(Ser)Sec)。抗SLA/LP不能区分不同AIH型，但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。21抗中性粒细胞核周抗体pANCApANCA在AIH约90％为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。22抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）在诊断AIH中具有一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。32％抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。23抗肌动蛋白抗体(抗-actin)抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLADR3型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。但该抗体敏感性较SMA差，不能取代SMA在AIH诊断中的地位。24抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与ANA，SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。25AIH诊断诊断依据：肝脏损害表现：ALT升高免疫紊乱表现：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,儿童1：20。AMA阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害，无结节等26AIH诊断排除诊断：排出遗传性疾病：α1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史27AIH诊断的积分系统因素积分因素积分性别+2ALP/AST3-21.5+2γ球蛋白或IgG2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM11:80+31:80+21:40+11:40AMA+-4病毒指标阳性-3阴性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性药物应用阳性-4阴性+1酒精摄入25g/d+260g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝脏相关性抗体-2界面性肝炎+3浆细胞浸润+1玫瑰花型肝细胞+1非特征性表现-5胆道病变-3其他表现（脂肪变，结节）-3治疗反应完全+2复发+3治疗前：积分15，确诊；积分10～15，疑诊。治疗后：积分17，确诊；积分12～17，疑诊。28自身免疫性肝炎的分型特征I型II型III型自身抗体ANA，SMA抗LKM1（90％）抗SLA/LP（100％）相关自身抗体pANCA,抗ASGPR抗LC-1，抗ASGPRANA，SMA，抗ASGPR发病年龄30～452～14岁任何年龄共存免疫性疾病自身免疫性甲状腺炎，扁平苔癣,I型糖尿病与I型一致溃疡性结肠炎，关节炎自身免疫性甲状腺炎遗传因素DRB1×0301，0401，HLA-B14,HLA-DR3不确定自身抗原不定P-450IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)SecP-450IA2(APS1)P-450IA6(APS1)治疗糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体(antibodiestoasialoglycoproteinreceptor);抗LC1:抗肝细胞质I型抗体(antibodiestolivercytosoltype1);抗SLA/LP:(antibodiestosolubleliverantigen/liverpancreas);APS1:自身免疫多腺性综合征(autoimmunepolyglandularsyndrometype1)pANCA:核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclearantineutrophilcytoplasmicantibodies)tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体(transferribonucleicacidcomplexforserprotein)29治疗抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗肝移植3031免疫抑制治疗药物选择药物剂量及疗程副作用联合治疗血细胞减少症强的松30mg1周孕妇，活动性肿瘤20mg1周15mg2周10mg维持硫唑嘌呤50mg维持单一强的松治疗60mg1周肥胖，骨质疏松，40mg1周30mg2周20mg维持32糖皮质激素治疗的适应症绝对适应症相对适应症不需要治疗血清AST大于正常10倍症状（乏力，黄疸）无症状血清AST5倍且血清AST和/或γ球蛋白轻度界面或汇管区炎症γ球蛋白升高正常2倍低于绝对标准桥接样坏死或多小叶坏死界面肝炎失代偿非活动性肝硬化33儿童治疗药物和用法治疗程序方法初始药物强的松2mg/kg/d(最高60mg/d)连续治疗2周或联合硫唑嘌呤1~2mg/kg/d维持剂量强的松逐渐减量6~8周至0.1~0.2mg/kg/d或5mg/d硫唑嘌呤剂量不变根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用停药指征持续肝脏生活检查正常1～2年在间隔用药期间无复发肝脏组织学检查无炎症表现34治疗评价及对策效果评价标准对策疾病缓解症状消失强的松逐渐减量（6周）血清胆红素及球蛋白正常，停用硫唑嘌呤血清转氨酶正常或2倍以内定期监测复发肝脏组织学正常或仅轻度炎症无界面性肝炎表现治疗失败临床表现，肝脏生化检查及强的松60mg/d或组织学恶化强的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d肝脏酶学检查增加67％疗程至少一个月出现黄疸，腹水和肝性脑病每月逐渐减量至标准维持量35治疗评价及对策效果评价标准对策部分应答部分临床和生化检查改善减量至维持量以防止病情恶化肝脏组织学部分改善尚无确切治疗建议3年治疗疗程无显著缓解病情无恶化药物毒性全身骨质疏松，肥胖根据副作用程度减量或停药严重血细胞减少症，不稳定糖尿病以可耐受的剂量维持治疗情绪不稳定，不稳定高血压36强的松治疗建议40mg/日,一周30mg/日,二周20mg/日,二周15mg/日,二周10mg/日,二周5mg维持二年后减量至停药37其他治疗方法原位肝移植:终未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后长期存活达90％以上。尽管移植后AIH仍可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且可防治可能再复发的AIH。新的免疫抑制剂如MycotenolateMofetie与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。此外尚有应用免疫调节剂如IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初步研制阶段。38AIH小结AIH诊断要点：女性多见（90％）临床表现：乏力，消