抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进

抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进江苏省肿瘤医院史美祺教授2012-7-6主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012ASCO抗血管生成新进展血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989最初描述血管生成byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是依赖血管生成的219711990sDvorak.H.F及其同事发现了VPF*/VEGF3Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位41983&1989*VPF：vascularpermeabilityfactor,血管通透性因子VEGF—肿瘤血管生成的关键血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,2当另一种信号途径出现时，VEGF继续过度表达3,4VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997多种抗血管生成药物：阻止血管生成的信号转导VEGFVEGF受体-2正离子通道通透性抑制VEGF的抗体(e.g.贝伐珠单抗@)抑制VEGFR的抗体(e.g.IMC-1C11)可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGFR的小分子TKIs(e.g.索拉菲尼,舒尼替尼)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统抗血管生成药物针对VEGF/VEGFR系统—靶向VEGF配体☆抗VEGF的抗体（e.g.贝伐珠单抗）☆可溶性VEGF受体（VEGF-trap）—靶向VEGF受体☆VEGFR-TKIs（e.g.索拉非替尼，舒尼替尼）☆抗VEGFR的抗体（e.g.IMC-1C11）直接作用于血管内皮细胞，分子靶向作用机制不明☆血管破坏剂（ASA404）贝伐珠单抗是2012NCCN指南(V2)唯一推荐的抗血管生成药物主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012ASCO抗血管生成新进展贝伐珠单抗及其作用机制•重组人源化单克隆抗VEGF抗体•含93%人源化成份和7%鼠源成份•精确抑制VEGF，抑制血管生成PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9早期效应持续效应早期临床研究汇总1.GordonMS，etal.JCO.20011;19(3):843-50.2.Johnsonetal.JCO20043.Sandler,etal.NEJM2006I期临床研究中由于1例肝癌脑转移患者治疗后出现严重脑出血，后续III期研究将脑转移排除在外。II期临床研究入组了所有组织学类型的NSCLC（包括鳞癌），由于出现了大出血的病例（6例均为靠近大血管的中央型肺癌，其中4例为鳞癌），因此在后续的III期临床研究中将鳞癌、肿瘤靠近大血管等作为排除标准。E4599研究因一例有咯血史的患者出现5级肺出血，后续研究将既往咯血史（=1/2汤匙）作为排除标准。贝伐1st治疗非鳞癌的III期临床研究：--排除了鳞癌、脑转移、咯血史PDPDPD*BevacizumabPlacebo+CGx6(n=347)Bevacizumab(15mg/kg)every3weeks+CGx6(n=351)Bevacizumab(7.5mg/kg)every3weeks+CGx6(n=345)Previouslyuntreated,stageIIIB,IVorrecurrentnon-squamousNSCLC;nonbrainmetastases;historyofgrade2hemoptysis(n=1,043)BevacizumabCPx6(n=444)PD*PDE4599trialdesign1(primaryendpoint:OS)Trialcommenced2001AVAiLtrialdesign2(primaryendpoint:PFS)Trialcommenced2005*NocrossoverpermittedPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVnon-squamousNSCLCNon-brainmetastaseshemoptysis(1/2tspormoreperevent)(n=878)Bevacizumab(15mg/kg)every3weeks+CPx6(n=434)1Sandler,etal.NEJM20062Reck,etal.JCO2009Bevacizumab选择性人群贝伐珠单抗+化疗ARIES(bevacizumabRegistry:InvestigationofEffectivenessandSafety)未经治疗的晚期非鳞型NSCLC(n=2,172)贝伐珠单抗(7.5mg/kgor15mg/kg)每3周+标准一线化疗(upto6cycles)SAiL(SafetyofbevacizumabinLungPD贝伐珠单抗维持未经治疗的晚期非鳞型NSCLC(n≈2,000)PD贝伐珠单抗维持贝伐1st治疗非鳞癌的IV期临床研究：SAiLandARIES:贝伐珠单抗在临床使用中观察安全性及疗效的试验（病例数4,000）1LucioCrinò,etal.Lancetoncol2010Wozniak,etal.ASCO2010选择性人群贝伐联合化疗1st治疗选择性人群ORR明显提高1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009Overallresponserate(%)E45991Bevacizumab15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.00140302010015%35%Bevacizumab7.5mg/kg+CG(n=323)Bevacizumab15mg/kg+CG(n=332)Placebo+CG(n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000121%35%38%Overallresponserate(%)403020100选择性人群MedianPFSorTTP(months)ConsistentPFS/TPPinAvastin-treatedpatientsSAiL4AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)1050ARIES3Avastin+standardchemotherapyAvastin+standardchemotherapyAvastin15mg/kg+carboplatin/paclitaxelAvastin15mg/kg+cisplatin/gemcitabineAvastin7.5mg/kg+cisplatin/gemcitabine7.8m6.7m6.7m6.5m6.2m1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.Fischbach,etal.WCLC2009;4.Dansin,etal.ECCOESMO2009贝伐联合化疗1st治疗选择性人群PFS/TTP显著改善选择性人群MedianOS(months)15105012.3m13.4m13.6m1.Sandler,etal.NEJM20062.Reck,etal.AnnOncol20103.Crinò,etal.ASCO200915.3mConsistentOSinbevacizumab-treatedpatientsSAiL3AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)贝伐联合化疗1st治疗选择性人群OS均超过1年选择性人群AVAPERL：贝伐联合培美曲塞维持治疗CR,完全缓解;PD,疾病进展;PR,部分缓解;q3w,每3周;RECIST,实体瘤疗效评价标准;SD,标准差.a随机、开放、III期研究;b贝伐珠单抗剂量=7.5mg/kg;培美曲塞剂量=500mg/m2;顺铂剂量=75mg/m2.RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起分层因素:•性别•吸烟状态•随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLC(n=376)A组:贝伐珠单抗(n=125)B组:贝伐珠单抗+培美曲塞(n=128)贝伐珠单抗b+培美曲塞b+顺铂b根据RECISTc标准的CR/PR/SD(n=253)b一线诱导4个周期q3wRPD持续维持治疗q3w直至PD随访(n=123)•主要终点：PFS•次要终点：OS，ORR，DCR，缓解持续时间，疾病控制持续时间安全性(NCICTC3.0)，生活质量(QLQ-C30与QLQ-LC13)本分析中位随访时间:11个月BalesiFetal.EMCC2011双药维持自诱导阶段的PFSa首次在不使用TKI的前提下超过10个月单药贝伐维持自诱导阶段的OSa已能达到15.7个月AVAPERL：PFS和OS中国注册临床：YO25404CP+PlaceboQ3w，最多6个周期局部晚期，转移性或复发性NSCLC(IIIb/IV期)一线治疗N=270主要研究终点:PFS次要研究终点:ORR,OS,DoR,safety分层因素:性别(男性vs女性);疾病分期(IIIBvsIV);体重减轻5%(是vs否)CP+Bv15mg/kgQ3w,最多6个周期1:1随机双盲,多中心III期研究CP:paclitaxel175mg/m2,carboplatinAUC6,every3weeksBv:bevacizumabR1:1PD后接盲仅贝伐组可以继续接受贝伐与已批准的二线/三线药物联合应用，直到研究者认为患者不再可以从贝伐治疗获益为止。但是如患者出现第三次疾病进展，则应中止贝伐单抗治疗。Rochedataonfile贝伐在选择性人群的研究进展小结III/IV期临床研究结果显示：贝伐一线联合化疗能给晚期NSCLC选择性人群（排除了鳞癌、脑转移、咯血史）的患者带来ORR的提高和显著生存获益，并且安全性良好，已经成为多个临床治疗指南推荐的标准方案之一。贝伐联合培美曲塞方案一线维持治疗具有一定的临床应用潜力。最后，我们对中国的注册临床试验结果拭目以待。随着临床应用的扩大，特殊人群的治疗成为困惑一些特殊人群是否适合贝伐珠单抗的治疗？1.空洞、中央型肺癌和肺出血史2.老年患者3.脑转移患者基线影像学特征不影响疗效•基线肿瘤影像学状态与疗效无显著性联系•肿瘤最大径是否大于4cm或小于3cm、是否中央型肿瘤、是否有基线空洞、空洞最大径是否大于1cm的各队列的生存获益相似空洞最大径02468肿瘤最大径中央型肿瘤基线空洞3cm3-4cm≥4cm是否1cm≥1cm6.77.25.95.56.36.56.46.56.0是否14.215.212.211.512.715.413.313.114.2中位OS(月)空洞最大径肿瘤最大径中央型肿瘤基线空洞3cm3-4cm≥4cm是否1cm≥1cm是否JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7618)中位PFS(月)IV期A