多发性骨髓瘤的治疗及PN的管理

全军血液病中心2016.4.23多发性骨髓瘤的治疗与PN的处理多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗----最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理3多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈自然病程：具有进展性，且不断复发1.PainulyU,etal.ClinicalMedicineInsights:Oncology2013:753–732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无症状期症状期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗～27,500新发病例(欧洲）～70,000欧洲每年患者～19,000年死亡率（欧洲）M蛋白（g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。IL-6骨髓基质细胞前体细胞理化因素遗传背景抗原刺激病毒感染浆细胞粘附因子MMCM蛋白单克隆性增生、浸润MMC的增生和浸润带来的临床表现贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。出血：巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致溶骨病变。神经系统症状:中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓,高黏滞血症;外周神经系统症状：感觉异常、麻木等M蛋白大量分泌带来的临床表现骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。-淀粉样变性-肾脏损害-高粘滞综合征-高钙血症-反复感染主要临床表现——CrabHyperCalcemia（高钙血症）RenalImpairment（肾功能损伤）Anemia（贫血）BoneDisease（骨疾病）骨髓瘤的诊断标准(IMWG)标准MGUS[1,2]SMM[1]症状性MMM蛋白30g/L≥30g/L血和/或阳性[2]BM克隆性浆细胞,%10≥10≥10[2]终末器官损害无无≥1CRAB*[3]IMWG.BrJHaematol.2003;121:749-757.KyleRA,etal.NEnglJMed.2002;346:564-569.DurieBG,etal.HematolJ.2003;4:379-398.*C:钙水平升高(11.5mg/L或ULN)R:肾功能不全(血清肌酐2mg/dL)A:贫血女(Hb10g/dL或2g正常)B:骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)和/或多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗----最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理KumarSK,etal.Blood.2008;111:2516-25202005196019701980199020002010Melphalan-prednisone(MP)（美法仑+泼尼松）ASCT（自体干细胞移植）19621999199620032003沙利度胺硼替佐米（万珂）来那度胺序贯ASCT多发性骨髓瘤治疗的里程碑初治患者传统化疗的CR率非常低研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006ASCT：显著提高CR率、改善生存HarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):3139新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率Harousseauetal.Haematologica2005;90(Suppl1):148(AbstractP0.724)Oakerveeetal.BrJHaematol2005;129:755–62Jakubowiaketal.Bloodabs3093.presentatiaonatASH2006Jagannathetal.ASH2006;abs796＃Popatetal.Blood2005;106(Abstract2554);PosteratASH2005Wangetal.Blood2005;106(Abstract784);PresentedatASH2005RobertZetal.Blood,abs797#.pretationatASH2006硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率Reduced-dosePADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B±Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD诱导硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效研究方案患者数ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OSmonths/3-yrOS,%VISTA1,2VMP344≥PR:71302417.656.4monthsMP338≥PR:354138.443.1monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANotreachMP154503.213N/ANotreach1.MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-917.3.PalumboA,etal.JClinOncol.2010;28(34):5101-5109.4.MateosMV,etal.LancetOncol.2010;11:934-941.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2008;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2011;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2008;112:3107–3114.MM治疗进入新篇章，患者5年生存率已达66%BergsagelPL.AmSocClinOncolEducBook.2014;34:199-203.ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长Brenneretal;Blood2008;111:2521-261.NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.2.Harousseau,etal.Blood.2009;114(15):3139-463.Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2010;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长2015NCCN指南最多推荐的新药：以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗的一线选择NCCNGuidelinesversion2.2014.MultipleMyeloma初治移植候选患者治疗方案：•硼替佐米/地塞米松（VD）（1类）•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）•硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）（1类）•硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（VRD）•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）（1类）初治非移植候选患者治疗方案：•硼替佐米/地塞米松（VD）•硼替佐米/马法兰/泼尼松（VMP）（1类）挽救治疗：•硼替佐米（V）（1类）•硼替佐米/地塞米松（VD）•硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（VRD）•硼替佐米/脂质体阿霉素/地塞米松（B+PLD）（1类）•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）•硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（VTD-PACE）维持治疗：•硼替佐米（V）硼替佐米是2015NCCN新版指南中在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案2.2014CREST研究提示：1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更大1.JagannathS,etal.BrJHaematol.2004;127:165-1722.JagannathS,etal.BrJHaematol.2008;143:537–540时间（月）1.3mg/m21.0mg/m2中位TTP1，月11.07.05年生存率2，%4532中位OS2，月60.026.8vs.OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10010020030040050060070001224364860721.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.3mg/m2(n=26)1.0mg/m2(n=28)无进展患者比例时间（天）1.3mg/m21.0mg/m2总生存率1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，总生存期更长接受中位累积剂量≥39mg/m2的患者较39mg/m2患者OS更长(中位OS分别是66.3VS46.2个月)界标时间点开始的中位OS66.3个月46.2个月天1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量≥39mg/m239mg/m2HR0.533;P0.0001（似然比检验）MP43.1个月OSMateosetal.ASH2013(Abstract1968),posterpresentation硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益•更高累积剂量硼替佐米，反映长期治疗持续时间和/或给药强度，与改善OS密切相关。•硼替佐米维持治疗的患者，必要时需进行剂量及疗程调整和不良反应处理，从而获得最大累积剂量，获得更高OS。国外多项权威临床研究中，以万珂为基础的方案用药均在8个疗程以上898880510VISTAGIMEMASUMMITAPEXCREST诱导/巩固81.VMP方案，疗程1-4，万珂1.3mg/m2IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1疗程（相当于第1,4,8,11天，3周1疗程方案8个疗程），马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2：第1-4天。疗程5-9，万珂1.3mg/m2IV：1,8,22,29天，马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2：第1-4天2.VMP方案，疗程1-9，万珂1.3mg/m2IV：第1,8,15,22天，马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2第1-4天3.万珂1.3mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程4.万珂1.3mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程诱导治疗。万珂1.3mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1疗程，3个疗程维持治疗5.万珂1.0或1.3mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，最多应用8个疗程54321疗程1.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.2.BringhenS,etal.Blood.2010;116:4745-4753.3.RichardsonPG,etal.NEngl