库欣综合征CushingSyndrome

XXX,男孩，15岁，因进行性肥胖、血压升高2年入院，经过一系列检查，最终诊断为“Cushing综合征，肾上腺皮质腺瘤”那么Cushing综合征究竟是一种什么疾病？皮质醇增多症(CushingSyndrome)同济医院内分泌科雷涛一.肾上腺概述肾上腺位于左右肾上极内上方，相当于第一腰椎水平，属腹膜后器官每一肾上腺长4-6cm,宽2-3cm，厚0.3-0.6cm，重4-6g述1、肾上腺皮质球状带束状带网状带盐皮质激素糖皮质激素性激素Cushingsyndrome?反馈调节下丘脑----------垂体----------肾上腺↓↓↓CRH-----------ACTH----------cortisol↓↓↓促肾上腺皮质促肾上腺皮质激素皮质醇激素释放激素概念各种病因造成肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称。病因糖皮质激素病症病因•内源性Cushing综合征•外源性Cushing综合征内源性Cushing综合征ACTH依赖性Cushing综合征（1）Cushing病：指垂体ACTH分泌过多伴肾上腺皮质增生（2）异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生（3）异位CRH分泌综合征：罕见不依赖ACTH的Cushing综合征⑴肾上腺皮质腺瘤⑵肾上腺皮质癌⑶原发性色素结节性肾上腺病⑷大结节性巨大肾上腺病假性Cushing综合征机理未明长时间应激下丘脑CRH垂体ACTH间歇性和轻中度皮质增多症外源性皮质醇增多症•临床长期使用过量的皮质醇、ACTH制剂•Cushing综合征表现•类Cushing综合征病理生理和临床表现1.脂代谢障碍－发病机理•动员脂肪，使甘油三脂分解为甘油和脂肪酸，同时阻碍葡萄糖进入脂肪细胞合成脂肪•促进糖异生，兴奋胰岛素分泌而合成脂肪，脂肪的合成和动员都受促进，使脂肪重新分布，从而形成向心性肥胖临床表现：向心性肥胖为本病的特征及早期表现，满月脸，水牛背，腹部脂肪堆积，四肢瘦小脂代谢障碍脂肪动员和合成均被促进向心性肥胖满月脸、水牛背蛋白质代谢障碍蛋白质分解合成紫纹、淤斑肌肉萎缩无力骨质疏松生长发育受阻3.糖代谢障碍发病机制：肝糖原异生，拮抗胰岛素的作用，外周组织对葡萄糖的利用，肝糖输出，引起糖耐量减低及糖尿病临床表现：糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病4.电解质紊乱发病机制：潴钠排钾水钠潴留及低钾。但明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征，主要是脱氧皮质酮（DOC）分泌也增多，加重低血钾临床表现：低血钾性碱中毒，乏力，水肿5.心血管病变临床表现：高血压常见。重者可出现左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。发病机制•一方面是皮质醇和脱氧皮质酮等增多，血浆肾素浓度增高，血管紧张素Ⅱ增多，使血压增高•另一方面往往有盐皮质激素的增多，导致钠潴留，使细胞外液及循环血容量增加•患者常有动脉硬化和肾小动脉硬化，因而在治疗后部分患者血压仍不能降至正常6.对感染抵抗力的减弱－发病机制•免疫功能减弱，到达炎症区病灶的单核细胞减少，巨噬细胞对抗原的吞噬和杀伤能力减弱•中性粒细胞向血管外炎症区域的移行减少，其运动能力、吞噬作用减弱•抗体的形成受到阻抑6.对感染抵抗力的减弱－临床表现•对感染抵抗力减弱：皮肤真菌感染多见，且较严重；化脓性细菌感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、败血症•感染后，炎症反应往往不显著，发热不高，易于漏诊而造成严重后果7.造血系统及血液改变临床表现红细胞计数和血红蛋白含量偏高皮肤变薄面容呈多血质淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少中性粒细胞增多发病机制：刺激骨髓,使红系增生白细胞总数及中性粒细胞增多,促使淋巴组织萎缩,淋巴细胞和嗜酸性粒细胞再分布有关8．性功能障碍临床表现：月经减少、不规则或停经；轻度脱毛，痤疮常见；明显男性化（乳房萎缩、喉结增大、阴蒂肥大）者要警惕为肾上腺癌；男患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软。发病机制：与抑制垂体促性腺激素有关9．神经、精神障碍不同程度的精神情绪变化，如情绪不稳定、烦躁失眠，严重精神变态，个别可发生偏执狂10．皮肤色素沉着异位ACTH综合征患者因肿瘤产生大量ACTH、N-POMC，其内均含有促黑色素细胞活性的肽段，故皮肤色素明显加深，具有诊断意义，重症垂体Cushing病患者皮肤色素也加深。各种类型的病因、病理及临床特点（一）依赖垂体ACTH的Cushing病（二）异位ACTH综合征（三）肾上腺皮质腺瘤（四）肾上腺皮质癌（五）不依赖ACTH的双侧小结节性增生（发育不良）此病又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病。（六）不依赖ACTH的肾上腺大结节增生（一）依赖垂体ACTH的Cushing病•最常见，约占Cuhsing综合征的70%•多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病•ACTH微腺瘤，约见于80%Cushing病患者。ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH兴奋•ACTH大腺瘤,约10%,可出现垂体瘤占位的症状和视交叉压迫的表现，其中一部分为侵袭性，侵犯临近组织，少数为恶性肿瘤，伴远处转移•少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱或其他部位肿瘤分泌CRH•少数肿瘤可能起源于垂体残存的中叶细胞，常伴血催乳素升高，溴隐亭治疗有一定效果•过量ACTH刺激，双侧肾上腺皮质弥漫性增生，一部分患者大剂量地塞米松试验不能得到满意抑制；而对外源性ACTH，大多数患者有反应•在长期ACTH兴奋下肾上腺皮质可由弥散性增生转为大结节性增生、后者逐渐变为自主性，不依赖ACTH（二）异位ACTH综合征•垂体以外的恶性肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生•发病率顺序为：肺癌（小细胞性或燕麦细胞性）、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌及其他较少见肿瘤（卵巢、睾丸、前列腺等）临床上可分为两型1.缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的库欣病2.迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床表现不典型，而呈体重降低、乏力、食欲减退，明显低血钾、高血压,可伴水肿，色素沉着明显，糖代谢异常较重，可出现糖尿病，血ACTH及血、尿皮质醇升高特别明显。（三）肾上腺皮质腺瘤•约占Cushing综合征的15～20％•多见于成人，男性相对较多见•腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3～4cm，包膜完整，切面呈黄色或褐黄色，含透明细胞和颗粒细胞•起病较缓慢，病情中度，多毛及雄激素增多者较少见（四）肾上腺皮质癌•占Cushing综合征5％以下•病情重，进展快•瘤体积大，多在100g以上，直径5～6cm或更大，瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肝肺等处•临床上有重度Cushing综合征表现，血压高、血钾低（与去氧皮质酮增多有关），可同时产生雄激索，女性是多毛痤疮阴蒂肥大•体检有时可触及包块，左侧者可使肾脏向下移位，转移至肝者伴肝大（五）不依赖ACTH的双侧小结节性增生•患者多为儿童或青年•部分患者的临床表现同一般Cushing综合征•部分为家族性，呈显性遗传，往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜巩膜着色斑及蓝痣，，还可伴皮肤、乳房、心房粘液瘤，睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征•患者ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制•肾上腺体积正常或轻度增大，含许多结节，小者仅显微镜下可见，大者直径可达5mm，多为棕色或黑色（六）不依赖ACTH的肾上腺大结节增生•肾上腺明显增大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，非色素性•病因尚不明确，并非由于ACTH分泌过多，垂体CT或MRI无异常发现•部分病例可由Cushing病转变而成。此型表现为Cushing综合征，血浆ACTH低，大剂量地塞米松试验抑制作用不明显，肾上腺CT或MRI示双侧增生伴结节诊断和鉴别诊断（一）诊断依据1．临床表现有典型症状、体征者，从外观即可作出诊断，早期的以及不典型病例，特征性症状不明显或未被重视，而以某一系统症状，如心力衰竭、病理性骨折、神经症状等就医者易于漏诊。2．糖皮质激素分泌异常皮质醇分泌增多失去昼夜分泌节律不能被小剂量地塞米松抑制①血皮质醇及ACTH测定②尿游离皮质醇(UFC),因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优于尿17-羟③尿17羟-皮质类固醇（17-OHCS）④尿17酮-类固醇（17-KS）动态试验•小剂量地塞米松抑制试验•大剂量地塞米松抑制试验•血浆皮质醇节律•CRH兴奋试验小剂量地塞米松抑制试验每6小时口服地塞米松0．5mg，或每8小时服0.75mg，连服2天，第二天尿17-OHCS不能被抑制到对照值的50％以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol/24h以下，常用于单纯肥胖症的鉴别大剂量地塞米松抑制试验地塞米松2mg/次，6小时一次，连服2天，第2天尿17-OHCS或尿皮质醇降至对照值的50%以下者，表示被抑制。不受抑制，提示自主性肾上腺腺瘤或癌、异位ACTH分泌综合症血浆皮质醇节律正常成人早晨最高，下午下降；夜间最低；患者血浓度早晨正常或增高，晚上不明显低于或高于清晨，表示正常的昼夜节律消失CRH兴奋试验•用于病因诊断，鉴别垂体依赖性与异位ACTH分泌•肾上腺性或垂体性Cushing综合征无反应•异位或自主性皮质肿瘤无反应美替拉酮试验•鉴别垂体或肾上腺•口服后17-OHCS高，提示肾上腺性•口服后17-OHCS不高,提示垂体存在分泌ACTH的腺瘤、异位ACTH分泌或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤功能诊断•临床表现•血皮质醇测定•24h尿UFC测定•尿17-OHCS•小剂量地塞米松抑制试验病因与定位诊断•ACTH测定•大剂量地塞米松抑制试验•美替拉酮试验•CRH兴奋试验•影像学检查：B超、CT或MRI等，怀疑异位应检查胸部等不同病因Cushing综合征的鉴别诊断鉴别诊断－单纯性肥胖症•部分肥胖症患者可有类似皮质醇增多的一些表现，如高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，腹部可有条纹，可有痤疮、多毛、尿皮质醇、尿17-羟排量可高于正常•早期、较轻的Cushing综合征患者，可不呈现典型的表现．两者有时不易鉴别。•在多数肥胖患者，尿皮质醇、尿17-羟虽较高，大多可被小剂量地塞米松所抑制，血皮质醇昼夜节律保持正常，可助鉴别鉴别诊断－其他疾病•2型糖尿病：常见高血压、肥胖、糖耐量减低、尿17-羟偏高等•酗酒兼有肝损害者：可出现假性Cushing综合征，包括临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化异常即消失•抑郁症：尿游离皮质醇、17一羟、17一酮可增高，也不能被地塞米松抑制，但无Cushing综合征的临床表现治疗病因治疗目标（一）Cushing病1．经蝶窦切除垂体微腺瘤，为治疗本病的首选疗法手术创伤小，并发症较少，术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不全，需补充糖皮质激素，直至垂体-肾上腺功能恢复正常2．如经蝶手术未能发现并摘除垂体微腺瘤，或某种原由不能作垂体手术，对病情严重者宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术；术后作垂体放疗，最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤粘膜色素沉着，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤3．对垂体大腺瘤患者，需作开颅手术治疗尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除，为避免复发，在术后辅以放射治疗4．影响神经递质的药物可作辅助治疗，对于泌乳素升高者，可试用溴隐亭治疗此外，还可用血清素拮抗剂赛庚啶（Ritanserin）、丙戊酸钠、生长抑素治疗本病以及Nelson综合征，有一定效果5．阻滞肾上腺皮质激素药物如米托坦、曲洛司坦、酮康唑、米替拉酮和氨鲁米特等必要时作双侧肾上腺切除术肾上腺及其激素米托坦侧链裂解羟化酶类固醇脱氢酶溶解肾上腺组织曲洛司坦激素合成抑制剂米替拉酮11β-羟化酶酮康唑P450酶抑制剂（侧链裂解、羟化酶）（二）肾上腺腺瘤•手术切除•术后皮质醇补充治疗或ACTH激发治