主要组织相容性复合物及其分子

第七章主要组织相容性复合体及其分子（majorhistocompatibilitycomplexanditsmolecular）主要内容•第一节概述（重点）•第二节人类MHC（HLA复合体）（掌握）•第三节人类MHC编码的分子（重点）•第四节HLA的生物学功能（掌握）•第五节MHC分子检测及其应用（了解）第一节概述•输血反应•移植排异反应•成功与否取决于：移植物和被移植物的“容忍”或“相容”程度组织相容性（histocompatibility）首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天细胞表面的移植抗原——生物学个体的标志移植排斥反应的本质是什么？•导致移植物排斥反应的抗原，又叫移植抗原（transplantationantigen）组织相容性抗原——histocompatbilityantigen•引起慢而弱的排斥反应的抗原•能引起快而强的排斥反应的抗原主要组织相容性抗原——majorhistocompatibilityantigen次要组织相容性抗原——minorhistocompatibilityantigen乔治•斯内尔（GeorgeD.Snell）1903.12.19—1996.6.6美国遗传学家主要组织相容性复合体移植排斥反应性状与近亲纯合体杂交杂交后代(20代)依然移植排斥同一条染色体上一组紧密连锁的基因•编码主要组织相容性抗原（主要的移植抗原）的基因由一组紧密连锁的基因的基因群组成是移植排斥反应的主要决定性因素主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）MHC抗原（MHC分子）乔治•斯内尔（GeorgeD.Snell）1903.12.19—1996.6.6美国遗传学家主要组织相容性抗原编码这些抗原的基因一组紧密连锁的基因小鼠的MHC——H-2复合体17号染色体短臂上小鼠的MHC（H-2复合体）血清成分让•多塞（JeanDausset）1916.10.19—2009.6.6法国免疫学家供体白血球许多有类似的物质主要组织相容性抗原患者产生凝集反应移植排斥反应人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）主要组织相容性抗原（MHC分子）人类白细胞抗原（HLA）主要组织相容性复合体（MHC）HLA复合体一组紧密连锁的基因一组紧密连锁的基因第二节人类MHC（HLA复合体）一、HLA复合体的定位及结构•人类HLA编码基因集中在第6号染色体短臂，即HLA复合物•1、多基因性二、HLA复合体的特征•多基因性（polygenic）指MHC（HLA复合体）由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。•2、多态性•多态性（polymorphism）指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）•一个个体最多只能有某一个基因座位两个等位基因•一个群体中，同一基因座位上可以有很多个等位基因3.单元型遗传4.连锁的不平衡•引起强而迅速排斥反应的移植抗原称为主要组织相容抗原•编码主要组织相容抗原的基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（MHC）•小鼠的MHC（H-2复合体）位于第17号染色体的短臂上•人类的主要组织相容抗原又称人类白细胞抗原（HLA），其相应的主要组织相容性复合体（MHC）称为HLA复合体•人类MHC即HLA复合体位于第6号染色体的短臂上，由І、Ⅱ、Ⅲ类基因组成•HLA复合体具有多基因性和多态性，以单元型为个体遗传的基本单位“MHC和HLA复合体”小结第三节人类MHC编码的分子◆二条多肽链：链（重链）2-微球蛋白（2m）◆非共价键连接的糖蛋白◆IgSF成员一、HLA-Ⅰ类分子及其结构◆链（重链）：340个氨基酸残基，分子量44kDa◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa15号染色体•多肽结合区两个同源片段α1、α2组成约由180个氨基酸残基组，位于α链的N端。•T细胞CD8分子结合区二、HLA-Ⅱ类分子及其结构•两条异质多肽链•非共价键连接的糖蛋白，IgSF成员•多肽结合区由α1、β1组成各约由90个氨基酸残基组成，位于链的N端。•T细胞CD4分子结合区分布：有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面1.HLA-Ⅰ类抗原分布三、HLA抗原的组织分布数量：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)分布：（1）APC（抗原提呈细胞）（主要分布）---树突状细胞、单核/巨噬细胞、B细胞等（2）激活的T细胞、胸腺等上皮细胞或内皮细胞2.HLA-Ⅱ类抗原分布存在形式：膜结合可溶性：血清、初乳和尿液等体液中I类和Ⅱ类MHC的表达都受分化的调节，是具有细胞或组织物异性的。•HLA-І类分子由α链和β2组成：α链——重链，由MHC-І类基因编码β2-微球蛋白——（由15号染色体基因编码）其中多肽（抗原肽）结合区由α链的α1和α2结构域组成α3结构域与CD8分子结合•HLA-Ⅱ类分子由α链和β链组成α链和β链——均由MHC-Ⅱ类基因编码其中多肽（抗原肽）结合区由α链的α1和β链的β1结构域组成β2结构域与CD4分子结合•HLA-І抗原分布于有核细胞表面•HLA-Ⅱ抗原主要分布于抗原提呈细胞的表面，以及活化的T细胞和胸腺上皮细胞等的表面“人类MHC编码的分子”小结第四节HLA的生物学功能乔治•斯内尔（GeorgeD.Snell）1903.12.19—1996.6.6美国遗传学家巴茹•贝纳塞拉夫（Baruj•Benacerraf）1920.10.29—委内瑞拉裔美国遗传学家完全相同的抗原免疫应答强度不一样一、免疫应答的遗传控制免疫应答强度?乔治•斯内尔GeorgeD.Snell1903.12.19—1996.6.6巴茹•贝纳塞拉夫Baruj•Benacerraf1920.10.29—让•多塞JeanDausset1916.10.19—2009.6.6TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980wasawardedjointlytoBarujBenacerraf,JeanDaussetandGeorgeD.SnellfortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactionsPeterC.Doherty（彼得·杜赫提）（1940.10.15—）澳大利亚免疫学家RolfM.Zinkernagel（洛夫•辛克纳吉）（1944.01.06—）瑞士免疫学家CD8CD4TCRCD4+T细胞CD8+T细胞TCRTc细胞/CTL细胞取脾细胞（含有Tc细胞）细胞不受影响H-2k型鼠（病毒感染）细胞被杀死加入到正常细胞（H-2k型）H-2b型鼠（病毒感染）取脾细胞（含有Tc细胞）加入到已受到病毒感染的细胞（H-2k型）加入到已受到病毒感染的细胞（H-2b型）细胞不受影响加入到正常细胞（H-2b型）细胞被杀死取脾细胞（含有Tc细胞）细胞不受影响H-2k型鼠（病毒感染）H-2b型鼠（病毒感染）取脾细胞（含有Tc细胞）加入到已受到病毒感染的细胞（H-2k型）加入到已受到病毒感染的细胞（H-2b型）细胞不受影响二、免疫细胞识别的限制性PeterC.Doherty,RolfM.ZinkernagelTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1996wasawardedjointlytoPeterC.DohertyandRolfM.Zinkernagelfortheirdiscoveriesconcerningthespecificityofthecellmediatedimmunedefence三、参与抗原的加工与提呈四、参与T细胞的成熟发育及中枢免疫耐受的建立第五节MHC分子检测及其应用一、HLA-Ⅰ分子检测二、HLA-Ⅱ分子检测三、基因定型法血清学方法抗原抗体反应补体结合试验移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度HLA抗原完全相同，移植器官可以长期存活1.器官移植与组织配型四、HLA检测的应用无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿＞＞＞2．HLA与法医学鉴定•HLA的多态性远比红细胞血型大得多——个体的特异性•无血缘关系的自然人群中，HLA表型完全相同是极为罕见的案犯取证亲子关系做个HLA亲子鉴定吧？3.HLA与疾病的关系强直性脊柱炎HLA-B27抗原•HLA的生物学功能：——免疫应答的遗传控制——免疫细胞识别的限制性——参与抗原的加工与提呈——参与T细胞的发育成熟及中枢免疫耐受的建立•MHC分子的检测（了解）：——血清学方法——基因定型法•MHC分子的检测及其应用（了解）：——器官移植与组织分型——法医学鉴定——与疾病相关联“MHC及其分子的生物学作用及检测与应用”小结TheEndofThisChapter！