非常重要的药物基因ABCG2基因介绍

【VIPs】ABCG2基因简介概述ABC亚家族G亚型2(ABCG2)是一种编码乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的基因。2013年，国际转运蛋白联盟(InternationalTransporterConsortium)已将ABCG2确定为具有临床重要多态性的药物基因（VIP）。BCRP是一种ATP结合盒(ABC)外排转运蛋白，蛋白大小为72kDa，包含655个氨基酸，在药物反应中发挥重要作用。已知BCRP蛋白的过度活跃和过度表达，与化疗的耐药性有关，包括酪氨酸激酶抑制剂。ABCG2基因位于染色体4q22上，由16个外显子和15个内含子组成，跨度为66kb（GenBank参考序列NG_032067.2）。ABCG2基因的遗传变异，可引起BCRP蛋白的过度活跃和过度表达。组织分布与功能BCRP蛋白作为一种外排转运蛋白，其功能是保护组织免受外源性物质和有害代谢物的影响。BCRP在胎盘、大脑、前列腺、胃肠道、睾丸、卵巢、肝细胞、肾小管、干细胞、肾上腺、子宫、胆管、胆囊、中枢神经系统以及静脉和毛细血管内皮细胞的顶细胞膜上均有表达，介导底物的吸收、分布和消除。其中在脑组织、子宫、子宫颈和小肠中的表达最高。BCRP的外排作用，在底物吸收和消除中心的组织中，起着保护屏障的作用。如：BCRP在肾脏和肝脏中也高表达，介导从血液中清除其底物。在肾脏中，BCRP是尿酸的高容量转运蛋白，可将多余的尿酸主动分泌到尿液中（影响通风药物的疗效）。BCRP在肠道的表达，会限制甲氨蝶呤，托泊替康，米托蒽醌和阿霉素等抗癌药物的吸收。BCRP是血脑屏障的重要组成部分，它限制了化合物向大脑的渗透。（例如BCRP抑制剂引起严重的神经毒性，是由于在血脑屏障上脱靶的BCRP抑制所致）BCRP也在胎盘合胞滋养细胞中高度表达，保护胎儿免受有害代谢物和化合物的影响。BCRP的表达/活性与药物效应一、影响BCRP表达/活性的因素许多因素影响BCRP的表达和活性，如：表观遗传因素（例如甲基化和组蛋白脱乙酰基）会影响BCRP表达。启动子内的缺氧会影响BCRP表达。雌激素和孕激素上调ABCG2表达。雌二醇和微RNAHSA-miR519c，HSA-miR520h，和hsa-miR328下调ABCG2表达。应激源和外源性化合物也可以通过激活AhR、CAR、PXR、GR、ER-ß、PPAR-和Nrf2来影响表达。BCRP的表达是由PI3KAkt通路介导的，可以使用酪氨酸激酶抑制剂下调。BCRP抑制剂可降低BCRP活性。（BCRP抑制剂的使用，可增加BCRP底物的血浆浓度）二、BCRP表达/活性对药物效应的影响BCRP过表达在许多癌症（尤其是胃癌，结肠癌和食道癌）中普遍存在。有研究显示，癌细胞可以通过基因扩增和染色体易位来诱导BCRP表达。由于许多化疗药物是BCRP底物，因此过表达通常与更差的预后相关。许多BCRP抑制剂引起的严重的神经毒性，可能是由于在血脑屏障上脱靶的BCRP抑制所致。ABCG2变体ABCG2两种最常见和被广泛研究的变体是：1)rs2231137（c.34GA），导致V12M替换（缬氨酸向蛋氨酸变化c.34GASNP位于第2外显子，据报道不影响BCRP的表达、定位或功能，也不影响BCRP底物的药代动力学。但在体外在转染的K562细胞中进行的研究表明，c.34GA变体与BCRP转运蛋白的活性降低有关，导致对酪氨酸激酶抑制剂的抗性降低。2)rs2231142（c.421CA），导致Q141K替换（谷氨酰胺向赖氨酸变化）c.421CASNP位于第5外显子，位于转运体的核苷酸结合区域。已经发现，由于内质网中变异蛋白的降解增加，BCRP的表达降低，表达量为野生纯合子的30-40%，特别是在胎盘中的表达量也较低。据报道，A等位基因纯合子个体，肠道BCRP转运活性约为野生纯合子患者的23%。相比高加索人群，A等位基因在东亚人群中更为常见（6-14％），在非洲裔人群中的比例约1-4％。ABCG2c.421CA变体对药物效应的影响已有研究显示，c.421CA变体影响作为BCRP底物的化合物的药代动力学、反应和毒性，包括化疗药物和内源性化合物。c.421AA基因型患者具有更高的阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀血浆浓度。痛风患者应用别嘌醇治疗时，c.421AA基因型患者的治疗效果更低。总结c.421CA是ABCG2最常见的功能降低的变体之一，与他汀类药物的反应增强，化学药物副作用增加，对别嘌呤醇的反应降低，以及内源性底物如尿酸的排泄减少有关。因此临床可考虑检测c.421CA位点的基因型，预判药物效应，从而实现个体化的剂量调整或药物选择，提高临床治疗的有效性和安全性。