宫缩抑制剂及硫酸镁的临床应用

宫缩抑制剂及硫酸镁的临床应用广州市番禺区何贤纪念医院惠薇二O一六年九月宫缩抑制剂分类及临床应用1硫酸镁的产科临床应用进展2小结3CONTENTS宫缩抑制剂分类及临床应用1Chapter宫缩抑制剂的分类•钙离子通道阻滞剂硝苯吡啶•前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛•β2-肾上腺素能受体激动剂利托君（羟苄羟麻黄碱）•硫酸镁•缩宫素受体拮抗剂阿托西班(依保)•一氧化氮供体硝酸甘油贴•解痉剂间苯三酚早产的临床诊断与治疗指南（2014）宫缩抑制剂临床应用•目的：防止即刻早产，为完成促胎肺成熟治疗、以及转运孕妇到有早产儿抢救条件的医院分娩赢得时间•适应证：宫缩抑制剂只应用于延长孕周对母儿有益者，故死胎、严重胎儿畸形、重度子痫前期、子痫、绒毛膜羊膜炎等不使用宫缩抑制剂。•在有监测条件的医疗机构，对有规律宫缩的孕妇可根据宫颈长度确定是否应用宫缩抑制剂：阴道超声测量CL20mm，用宫缩抑制剂，否则可根据动态监测CL变化的结果用药（Ⅰ级）宫缩抑制剂给药疗程：早产的临床诊断与治疗指南（2014）•宫缩抑制剂持续应用48h（Ⅰ级A）。因超过48h的维持用药不能明显降低早产率，但明显增加药物不良反应，故不推荐48h后的持续宫缩抑制剂治疗。宫缩抑制剂联合使用：早产的临床诊断与治疗指南（2014）•因2种或以上宫缩抑制剂联合使用可能增加不良反应的发生，•应尽量避免联合使用。（1）钙通道阻断剂：硝苯吡啶•作用机制：抑制钙离子通过平滑肌细胞膜上的钙通道重吸收，从而抑制子宫平滑肌兴奋性收缩。•硝苯吡啶能降低7d内发生早产的24%、孕34周前发生早产的17%；减少呼吸窘迫综合征37%、坏死性小肠炎79%、脑室周围出血41%。荟萃分析显示，硝苯吡啶在延长孕周至37周后分娩的作用，可能优其他宫缩抑制剂。•用法：口服，但对使用剂量尚无一致看法。英国皇家妇产科协会（ROCG）指南推荐硝苯吡啶起始剂量为20mg口服，然后每次10~20mg，每天3~4次，根据宫缩情况调整，可持续48h。•服药中注意观察血压，防止血压过低。（2）前列腺素抑制剂：吲哚美辛•作用机制：非选择性环氧合酶抑制剂，通过抑制环氧合酶，减少花生四烯酸转化为前列腺素，从而抑制子宫收缩。•吲哚美辛能明显降低48h与7d内发生的早产（95%CI为0.34~1.02），也能降低妊娠37周内的早产（95%CI为0.31~0.94）。•用法：主要用于妊娠32周前的早产，吲哚美辛起始剂量为50~100mg经阴道或直肠给药，也可口服，然后每6小时给25mg，可维持48h。•副作用：在母体方面主要为恶心、胃酸反流、胃炎等；在胎儿方面，妊娠32周前使用或使用时间不超过48h，则副作用较小；否则可引起胎儿动脉导管提前关闭，也可因减少胎儿肾血流量而使羊水量减少，因此，妊娠32周后用药需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药。禁忌证：孕妇血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃溃疡、有对阿司匹林过敏的哮喘病史。（3）β2肾上腺素能受体兴奋剂：利托君•作用机制：与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合，使细胞内环磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，抑制肌球蛋白轻链激酶活化，从而抑制平滑肌收缩。•荟萃分析显示，利托君可降低48h内发生早产的37%、7d内发生早产的33%，但不一定能降低新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围产儿死亡率。•用法：利托君起始剂量50~100μg/min静脉点滴，每10分钟可增加剂量50μg/min，至宫缩停止，最大剂量不超过350μg/min，共48h。使用过程中应密切观察心率和主诉，如心率超过120次/min，或诉心前区疼痛则停止使用。•副作用：在母体方面主要有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿、偶有心肌缺血等；胎儿及新生儿方面主要有心动过速、低血糖、低血钾、低血压、高胆红素，偶有脑室周围出血等。•用药禁忌证：有心脏病、心律不齐、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进者。早产的临床诊断与治疗指南（2014）•2012年ACOG早产处理指南推荐:•以上3种药物为抑制早产宫缩的一线用药。（4）缩宫素受体拮抗剂：阿托西班•作用机制:竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体，使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用削弱。•用法：起始剂量为6.75mg静脉点滴1min，继之18mg/h维持3h，接着6mg/h持续45h。•副作用轻微•无明确禁忌•但价格较昂贵。一氧化氮供体硝酸甘油贴（文献）•一氧化氮(NO)是强烈的平滑肌舒张剂，通过影响环鸟苷酸作用于子宫平滑肌，进而抑制子宫收缩。某些药物可以作为NO供体，释放出NO，常见的如硝酸甘油•但硝酸甘油易导致孕妇低血压，甚至休克，且该药的有效性及安全性仍有待证实，合理的用药方案尚未明确，故极少用于临床治疗。解痉剂间苯三酚（文献）•作用机制：一种亲肌性非阿托品类非罂粟碱类平滑肌解痉剂，作为子宫平滑肌解痉药其疗效显著，但具体作用机制尚未明了，•广泛用于缓解先兆流产时伴随的不规律宫缩及下腹部胀痛。•对母体的副反应较小，且目前研究尚未发现间苯三酚存在致畸、致癌及致突变性，•安全性较好，多用于孕早期的先兆流产患者•如何掌握宫缩抑制剂的使用•张建平，张蜀宁(中山大学孙逸仙纪念医院，广东广州510120)•实用妇产科杂志2012年10月第28卷第10期硫酸镁的产科临床应用进展2Chapter硫酸镁的产科临床应用进展•治疗早产•早产儿的神经保护•治疗子痫硫酸镁的前世今生•禁忌：重症肌无力，肾捐害，心肌梗塞发作史•监测：注意镁中毒，定时监测呼吸、尿量、膝反射；备钙剂•血镁浓度1.5-2.5mmol／L抑制宫缩•5mmol／L抑制呼吸•12mmol／L抑制心跳•应用时备拮抗剂—钙剂•副反应：•孕妇：出汗、发热、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、心悸、肺水肿•胎儿：胎儿CTG变异•中毒水平会造成呼吸骤停：膝腱反射消失是早期体征美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中的合理应用准则•美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）支持在合适的情况下合理的短时间应用硫酸镁（通常不超过48小时）•包括：①预防和治疗子痫前期/子痫的抽搐；•②对可能小于32周早产的胎儿的神经保护；•③对于一周内可能早产的孕妇，用于短时间延长妊娠（可达48小时），以争取使用糖皮质激素促胎肺成熟的时间。•美国食品药品监督管理局（FDA）建议硫酸镁在早产治疗中的应用不超过5-7天。美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中的合理应用准则•美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）长期以来都支持在产科合理的条件下短时间应用硫酸镁•硫酸镁从妊娠A类药物降为D类药物（FDA对硫酸镁药物分类级别的改变却是着眼于解决目前产科对硫酸镁的无指征以及不规范使用状况）•FDA：胎儿在宫内长期暴露于硫酸镁可能导致骨骼矿物质丢失和骨折•来源于FDA药物不良反应自报系统收到的硫酸镁不良反应报告，以及一些流行病学调查分析结果，（这些研究在设计上存在重要缺陷）。•FDA药物不良反应自报系统收到18例胎儿和新生儿长骨矿物质丢失和骨折的报告。•（产前硫酸镁使用的平均时间高达9.6周，平均硫酸镁使用剂量高达3700g，远远高于目前推荐硫酸镁的使用周期和剂量。另外，现有的研究样本量大都很小，使得研究结论受到混杂因素和偏移的影响。）美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中的合理应用准则•临床研究并未发现硫酸镁的使用会导致胎儿和新生儿骨矿物质丢失和骨折。•硫酸镁在产科应用已有数十年的历史，关于硫酸镁在产前不同情况下使用效果的临床研究也已经纳入了成千上万个孕妇，而这些研究并未发现硫酸镁的使用会导致胎儿和新生儿骨矿物质丢失和骨折。•妊娠超过34周不建议使用硫酸镁保胎，妊娠不足24周一般也不推荐使用，但是某些个别情况下在23周亦可考虑使用硫酸镁。即便FDA已将硫酸镁重新分类，但在上述这些情况下，产科医生绝不应该弃硫酸镁而不用，但同时也不能使用硫酸镁超过规定时间。因此，FDA对硫酸镁妊娠药品分类级别的改变是考虑到产科目前无指征以及不规范使用硫酸镁的状况。硫酸镁治疗早产•作用机制：高浓度的镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞，拮抗钙离子对子宫的收缩活性，有较好的抑制子宫收缩的作用。•用法：25%的硫酸镁16ml加入100ml的5%的葡萄糖溶液中，在30～60分钟内静脉滴注完，以后以1～2g/h的剂量维持，每日总量不超过30g。硫酸镁使用时机和使用剂量（2014年中国早产临床诊断与治疗指南）•硫酸镁使用时机和使用剂量尚无一致意见•加拿大妇产科协会（SOGC）指南推荐：•孕32周前的早产临产，宫口扩张后用药，负荷剂量4.0g静脉点滴，30min滴完，然后以1g/h维持至分娩。•ACOG指南无明确剂量推荐，但建议应用硫酸镁时间不超过48h。•24小时总量不超过30g硫酸镁应用注意事项：•用药过程中必须监测镁离子浓度，密切注意呼吸、膝反射及尿量。如果呼吸小于16次/分、尿量小于17ml/h、膝反射消失，应立即停药，并给予钙剂拮抗。因抑制宫缩所需的血镁离子浓度与中毒浓度接近，肾功能不全、肌无力、心脏病患者禁用。硫酸镁对早产儿的神经保护（2014年中国早产临床诊断与治疗指南）•推荐妊娠32周前早产者常规应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗（Ⅰ级A）。•硫酸镁不但能降低早产儿的脑瘫风险（95%CI为0.55~0.91），而且能减轻妊娠32周早产儿的脑瘫严重程度。•（指南中并未对早产儿神经保护的硫酸镁治疗方案予以具体意见）硫酸镁对早产儿的神经保护（文献）•产前接受硫酸镁的治疗可以明显降低子代脑瘫的发生率和严重程度•多项临床流行病学研究：•（1）ACTOMgSO4（AustralasianCollaborativeTrialofMagnesiumSulphateCollaborativeGroup）•结果显示：研究组小儿死亡率和脑瘫发生率均低于对照组，但缺乏统计学差异；同时发现研究组小儿运动障碍的发生率也低于对照组。•（2）BEAM（theBeneficialEffectsofAntenatalMagnesiumSulfate（BEAM）Trial）•结果显示：硫酸镁的治疗能显著降低2岁之内小儿中重度脑瘫的发生率,而两组新生儿死亡率差异无统计学意义。•（3）Marret报道的PREMAG研究•结果显示：2岁之内小儿脑瘫和/或死亡发生率没有统计学差异，但硫酸镁能显著降低2岁之内小儿重度运动障碍和/或死亡率（OR0.62,95%CI0.41-0.93）•（三项：为证实产前应用硫酸镁到底是否能预防早产儿脑瘫的发生而进行的大规模的随机对照双盲研究）产前接受硫酸镁的治疗可以明显降低子代脑瘫的发生率和严重程度•多项临床流行病学研究：•一项研究是通过测定分娩时脐带血中镁离子浓度来判断硫酸镁是否预防了新生儿不良结局的发生（包括新生儿脑室内出血、脑室周围白质软化、死亡和脑瘫•结果显示具有不良结局的小儿脐血中镁离子浓度更高；•Magpie试验通过对子痫前期的孕妇使用硫酸镁或安慰剂的治疗，评估硫酸镁对于母儿的益处，•其中一项结果表明胎儿的死亡率无明显区别（12.7%vs12.4%；RR1.02,99%CI0.92-1.14）。•（二项：大规模的仅部分涉及硫酸镁与脑瘫之间关系的研究）根据以上五项研究，Conde-Agudelo等荟萃分析得出结论：•产前应用硫酸镁对小儿总死亡率（包括死胎率及校正年龄2岁内小儿死亡率）没有明显影响（RR1.01;95%CI0.89-1.14）；•产前应用硫酸镁却能显著降低脑瘫发生率（RR0.69;95%CI0.55-0.88）以及中-重度脑瘫发生率（RR0.64;95%CI0.44-0.92）；•产前应用硫酸镁也能显著降低运动障碍的发生率（RR0.60;95%CI0.43-0.83），但并不能降低其它神经功能障碍的发生率；•产前应用硫酸镁对早产儿脑保护作用和孕周相关；•产前应用硫酸镁并不能降低早产儿失明、耳聋、颅内出血、脑室周围白质软化等风险；•产前应用硫酸镁并不增加孕产妇严重并发症的发生率，也不影响产程进展和产后出