NO1翻译日本生物等效性各指导原则之作者寄语

上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。1看日本如何运用体外溶出度试验剖析固体制剂内在品质和指导仿制药开发——翻译《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》之寄语谢沐风[e-mail]上海市药品检验所上海是浦东新区张衡路1500号201203摘要：对《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》进行了翻译，并为便于读者理解，加入了注解。其中，日本将体外溶出度试验格物致知、发挥极致的作法；尤其是利用该检测技术，擘肌分理、抽丝剥茧般对固体制剂内在品质的剖析与彰显，以及其对仿制药的研发和与生物等效性试验的相关性，颇值得我国借鉴与学习。关键词：仿制药生物利用度溶出度试验日本药物制剂研发日本制药行业发展进程与我国颇为相似：共有1600多家药厂、中小企业甚多、仿制药众多，同一药品亦有多家生产。在上世纪八十年代末，也出现了不同来源的同一药品质量参差不齐，部分产品临床疗效与（进口）原研药相比相差甚远的现象！为此、该国药政管理部门为切实地提高仿制药（主要针对固体制剂）内在品质，于1998年开始实施了《薬品品質再評価工程》，旨在利用体外溶出度试验对已上市产品进行梳理与整顿；并同时为促进仿制药的研发，推出了一系列《生物等效性试验指导原则》，《原则》中亦是同样突出和强调了体外溶出度试验的重要性。（I）《仿制药生物等效性试验指导原则（主要针对固体制剂）》（II）《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》（III）《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》（IV）《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》体外溶出度试验由美国率先发明推出，日本将其引进学习后，格物致知、擘肌分理般地对其进行了探求与洗练；并形成了“利用这一固体制剂外在表观的核心技术指标来抽丝剥茧般体现和剖析固体制剂内在品质”的理念；在《工程》和《原则》中的应用就是该理念的充分体现，并有异曲同工之效。本人于2003年在日本国立医药品食品卫生研究所药品部进修期间，接触到了以上内容，深感其对我国制药行业的借鉴作用。回国后于2005年撰文介绍了《工程》【1】；这之后一直想翻译以上《各指导原则及其疑难解答》，直至近期方才完成，深感愧疚。笔耕期间，痛感自身才疏学浅、技艺难当，但为便于读者理解，惶恐间还是大胆加入了【注解】内容，其中难免会有肤浅纰漏之处，甚至是偏颇失言、贻笑大方之处，还请业内人士慈悲为怀，理解本人局限所在。上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。2进入《原则》之前，笔者冀望先就以下两方面内容与读者分享：第一方面：目前国际上对体内外相关性研究的最新论点可归纳为：（I）体外一致、体内多数情况一致，则BE试验的成功率高。（II）体外不一致、体内多数情况下不一致、则BE试验成功率低。（III）BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因为BE试验通常是采用年轻健康男性、是人体的最佳状态，其生理环境与实际患者具有一定的差异性。这也是BE试验的局限性所在。（IV）BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外的某个溶出度试验条件下找到仿制制剂与原研制剂的显著性差异所在【2】。第二方面：日本对固体制剂的质量制御可总结归纳为：（I）在严格的溶出度试验条件下、在多pH值溶出介质中，仿制制剂产品的溶出曲线应与原研制剂尽可能地一致。（II）用于溶出度比对试验研究和BE试验的仿制制剂产品，其生产规模均应在一定数量以上。（III）将对溶出曲线的评价贯穿于药品的所有环节：各种情形下的变更验证、生产规模的放大验证、市场质量监督等所有与质量相关的方面。体外溶出度试验自建立以来，经过三十多年的发展，现已越来越成为判断和预测仿制药生物等效性试验（简称BE试验）成功与否的强有力佐证工具；成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理的科学评价方法；成为评价固体制剂内在品质优良、稳定与否的评估手段；成为“药品内在品质呈现在外”的一个载体、一个投影。日本正是通过抓住体外溶出度试验——这一固体制剂质量评估的灵魂所在，利用该试验易于重现、难于造假、数据客观的特点，“四两拨千斤”般地推动了该国药品生产企业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最终“牵一发而动全身”地促进了整体制药工业的发展。笔者想指出的是：东瀛这一作法虽说不上“尽善尽美”、但可在很大程度上解决药品质量的深层次问题、并可最终延伸至解决其他问题。记得读大学期间、曾受老师教诲：治学之根本是不仅仅要发现问题、更要找到解决问题行之有效的办法。本人作为一名药检从业人员，更感重任在肩，如能学以致用、为祖国制剂药品早日腾飞、并最终翱翔于世界顶空贡献一点儿微薄之力，将深感欣慰与喜悦！最后衷心地感谢您阅读此后的译文！上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。3上海市药品检验所谢沐风随笔于上海二零零八年七月一日参考文献1该内容的介绍请读者详见《仿制药生物等效性试验指导原则》注解23。2.观点Ⅰ和Ⅱ基本已达成共识、不再引经据典；观点Ⅲ本人在东瀛研修期间、导师言传身教所受；观点Ⅳ撷取于《溶出度试验技术》宁保明、张启明（中国药品生物制品检定所化药室）主译的《DissolutionTechnologies》中国医药工业出版社2007年11月第一次印刷。只要是存在生物不等效产品，彼此间的就不会不出现溶出度方面的显著性差异（序言中）。据报道、在FDA文件中发现生物不等效产品的记录中，有80%存在溶出度问题，即在某一条件下，仿制制剂与参比制剂体外溶出行为不一致的问题（第27页）。