天然药物新药开发的选项与风险控制

天然药物新药开发的选项与风险控制刘珂博士,教授烟台大学药学院２００５年５月天然药物新药开发的选项与风险控制一．新药开发的类别与风险二．新药临床前评价的风险控制三．新药临床研究的风险控制四．企业规模与新药研发风险控制一．新药开发的类别与风险1．二十一世纪新药研发所面临的挑战2．二十一世纪新药研发可能的突破点3．新药研发的类别与风险的关系一．新药开发的类别与风险在人类与疾病做斗争的实践过程中，由于近代自然科学的飞速发展，特别是生命科学的进展，新药研发已经形成了以靶点为核心的完整的体系。特别是随着后基因组学时代的到来，人类对疾病的发生和发展将会有越来越深刻越本质的认识。人类认识疾病将从整体器官、细胞水平、分子水平到基因调控水平。可以预言：在不远的将来，人类将有可能随着对疾病发生和发展最本质的认识，找到治疗类似肿瘤、糖尿病、老年性痴呆等这些衰老性疾病更有效的治疗途径和药物。１．二十一世纪新药研发所面临的挑战•抗生素的发现使人们对药物寄予厚望。人类战胜感染性疾病所取得的极大成功使人们滋生了药物是万能的、是可以打败所有疾病的想法。但是近百年来治疗学实践的结果却不得不让人们重新审视药物的作用，请看以下事实：（１）人类花巨资研发的肿瘤化疗药物对肿瘤患者的生存时间到底是延长还是缩短？其致命的对造血系统和免疫功能损伤的副作用和其对肿瘤细胞生长的抑制作用比较起来，到底是利大于弊还是弊大于利？•（２）欧美发达国家的一些肿瘤患者，宁可相信传统药物和气功，也拒绝使用化疗药物，这是为什么？•（３）以细胞毒为指标的化疗药物筛选手段与肿瘤的发生与发展的本质到底有多大距离？•（４）AD重要的治疗途径之一：胆碱酯酶抑剂，仅是对AD患者治表的药物。其临床有效率与安慰剂比较分别为30%和10%左右。其有效率较安慰剂仅高出20%左右．•（５）抗生素的耐药性问题已日趋严重。有专家预言：百年后，人类可能会面临感染性疾病无药可治的局面。•（６）内毒素为感染性疾病导致严重炎症反应直至死亡更直接的罪魁祸首，但目前却无有效药物对抗。•（７）病毒是较细菌更为可怕和危害更大的病原微生物，包括艾滋病、SARS在内的对人类威胁极大的传染病尚缺乏有效药物。•（８）化学药物的毒副作用越来越严重，甚至慢性疾病患者不得不在要么忍受病痛的折磨，要么忍受药物的毒副作用之间选择。•综上所述可以看出：二十一世纪的新药研发面临更大的挑战，人类需要对疾病的发生发展有着更本质更深刻的认识。寻找更有效的治疗途径，这将是新药研发不竭的源泉。2．二十一世纪新药研发可能的突破点•（１）寻找疾病的发生与发展更加本质的靶点：将某些疾病的治疗从“治标”向“治本”过渡，由“治疗”向“治愈”过渡。灭电火要先切断电源，灭煤火要先切断气源，治病也是同样道理。•（２）寻找疾病的多靶点治疗方式：现实表明：人体疾病的发生与发展不是单一靶点模式，而是生物网络模式。对于一个已经失衡的网络，多点牵动较单点牵动更为有效、更加有可能使其复衡、对机体的损伤也会更小。鸡尾酒疗法对治疗艾滋病的成功和中药复方对某些衰老性疾病的疗效已是不争的事实。以“靶点”为基础的复方研究应当加强。•（３）在新药筛选过程中应特别关注备选药物的靶点选择性。例如：对于肿瘤药物的筛选，应当关注的是对正常细胞生长抑制的IC50值与对肿瘤细胞生长抑制的IC50的比值。比值越大，意味着选择性越好。而不应仅仅关注对肿瘤细胞生长抑制的IC50值。而对于非治肿瘤的药物，对正常细胞的生长抑制的IC50值应尽可能的大。这一点可作为评价备选药物毒副作用大小的粗略标志。临床实践表明：三萜皂苷作为注射剂使用，大多有严重的血管刺激性和严重的静脉炎反应。特别是含酯基的皂苷，血管破坏性更为严重，甚至导致静脉坏死。而这些皂苷大多有细胞毒性，且含酯基的皂苷毒性更强。例如：土贝母皂苷；•（４）应更多关注人体内源物质和天然产物及其衍生物及体内代谢产物的开发。经验表明：纯化学合成小分子物质对人体带来严重毒性的几率要高于内源性物质和天然产物。可以认为，人类进化和基因谱形成过程中对内源性物质和天然产物都有一定的认知度。而对于人工合成的非上帝造的化学物质，人体对它是完全陌生的。对于完全陌生的不速之客，人体不知道如何处理它。•（５）加大给药系统的研究。围绕提高药物的生物利用度、平稳的血药浓度和优良的药物代谢参数、给药的靶向性三个方面去努力，最终达到以最小剂量的给药达到治疗效果，以回避可能产生的毒副作用。3．新药研发的类别与风险的关系•近代创新药物研究的一般程序生命科学进展靶点研究靶点验证体外筛选体内筛选数据分析临床前评价与药学研究注册申请组合化学合成化学天然产物化学一期临床二期临床三期临床四期临床产品上市产业化工程研究DDS研究DDS研究中试放大3．1新药研发风险的构成因素：•（1）药物的有效性：包括治标还是治本，是治疗还是治愈，与现有的药物的比较优势等因素综合构成。新药的有效性如果不能立足，将是一票否决。显然整个R&D过程关注药物的有效性将是控制风险最有效的手段。•（2）药物的安全性：包括药物的毒性和副作用，其中“三致”阳性是一票否决的因素（除肿瘤药物外）。但是，应当记住，世界上不存在没有毒副作用的治疗药物（包括中药在内），因为疾病是人体生物网络的失衡，而不是某一单一靶点失常。因此牵一发动全身，导致世界上没有绝对作用于单一靶点或靶器官的药物。因此，对药物的有效性和安全性做出综合评价，从而得出与现有药物的比较优势，或通过对患者利弊平衡来决定备选药物是否进行人体试验或上市，是新药研发过程风险控制核心所在。•（3）药物的研发成本：高投入意味着高风险，但不一定有高的回报。对于高投入的新药R&D，除关注上述两个因素外，还应关注市场份额的大小。与现有的药物的比较优势，市场开发的难易程度及费用等因素综合考虑。•（4）资源及产业化因素：对于天然产物新药开发的资源或化学合成药物成本及产业化投资数额也是风险控制应考虑的因素。•3．2新药研发的类型与风险控制新药R&D的风险可以由作用机制的风险系数和化学物质的风险系数两个方面的乘积来粗略评价。表1给出新药开发的类型与风险系数：表1新药开发的类型与风险系数Table1TypesofnewdrugR&Dandtheirventurecoefficient与作用机制有关的风险系数与化学物质有关的风险系数作用机制类型风险系数化学物质类型风险系数未有人体有效性安全性数据的新靶点10全新骨架和全合成的化学物质10已有人体数据（处于Ⅱ期临床，尚未进入Ⅲ期）的新靶点9未有任何生物学试验数据的天然产物9进入Ⅲ期临床但无上市药品的新靶点8源自草药的天然产物或内源性物质及其结构修饰物8国外刚上市尚未完成Ⅳ期临床的新靶点7已知药物的体内代谢产物或结构修饰物6国外已完成Ⅳ期临床，国内尚无上市药品的新药5前体药物酸根盐根的改变5非新作用机制的新药研发2~4源自传统药物的提取物或组合物且对某种体内疾病模型有确切的治疗效果4成熟治疗机制和已知药物的复方研究3已知药物新型给药系统的研究2剂型改进或改善1二新药临床前评价的风险控制1．关于有效性的评价2．关于安全性评价3．关于资源和产业化因素药物作用的一些主要过程代谢活化代谢降解细胞外液治疗活性型药物转运型药物无治疗活性产物蛋白质结合副作用部位疗效作用部位吸收组织结合排泄转运型治疗活性型药物治疗活性型药物无治疗活性产物刺激刺激－效应关系刺激－效应关系副作用治疗作用刺激给药过程取决于药物的结构1．关于有效性的评价•（1）体外筛选应选择相同作用机制的已上市一线药物作为阳性对照，并观察物质的细胞毒性，比较治疗指数；•（2）动物体内活性评价为最重要的评价方法。同一疾病可能会有多种动物疾病模型，尽可能选择与待评价的物质机制接近，并且与临床真实疾病发生与发展接近的模型来评价。阳性药物的选择仍然以同一个作用机制的上市一线药物作为对照，并且注意比较二者的小鼠LD50数据或比较二者的治疗指数LD50/ED50；•（3）对于植物提取物或组合物的活性评价应注意多指标多模型的综合评价，以体现备选药物的比较优势。•（4）有条件应进行备选药物的吸收、分布、代谢、排泄的研究（ADME）。•（5）对于源自传统中药的组合物（有效部位），如果整体动物模型有明显效果，应争取明确其可能的作用机制。如果发现与现有药物完全不同的作用机制，即为一新的靶点。此种情况应放宽对有效性的要求，争取进入临床研究。因为临床前评价是以动物作为实验对象。由于动物和人的生物种属差异，加之对于一些衰老性疾病目前尚不具备与临床真实情况完全一致的疾病模型，因此，临床前有效性的评价与临床结果的相关性一般在30%~70%之间。这意味着对动物有效并不一定意味着对人有效，反之亦然。对于发现新的作用机制的备选药物一定要争取进入人体试验。•（6）对于源自天然植物的纯化学组分（一类新药）的开发，从风险控制的角度考虑：一是要作用机制明确，二是要与相同作用机制的已上市药品对照比较。对于组合物或标准提取物的开发在有效性方面可适当放宽。•（7）对于中药复方的有效性评价问题：因大多中药复方的作用机制不明确，应以临床数据为主要指标。动物体内数据仅能作为参考。2．关于安全性评价•（１）应特别关注天然药物的过敏反应，在临床不良反应的通报中，中药注射剂的为第二位。•（2）动物的长期毒性试验是衡量药物毒性作用的重要依据。用于治疗慢性疾病需要长期用药的新药，一般认为出现明显毒性的剂量最好在10倍以上。对于短期用药的新药，毒性作用的评价应该与药效的评价以及目前市场上已有的药物的毒副作用综合考虑，权衡利弊，估计新药的开发风险。•（3）应注意，临床前评价以动物为对象。据资料统计，动物的毒性作用与人体相关性约为70%。而有效性的相关性可能低于70%（因为存在动物模型与人体疾病真实性的差异）。综上考虑，备选药物安全性与有效性临床前评价与临床评价的相关性应在50%以下，这就是备选药物在临床淘汰率较高的原因。3．关于资源和产业化因素（1）由于天然产物大多难以合成，对于直接源自植物的单一有效成分及其衍生物其含量应大于0.1%，对于个别难治性疾病（如肿瘤、艾滋病等）可放宽至0.01%。（2）对于源自药用植物的组合物（有效部位）建议总含量应大于0.5%以上为宜。（3）在天然药物的开发选项上，应按以下程序作为优先考虑的因素：•已有单味药临床应用历史且有人工栽培基地的品种；•已有单味药临床应用历史但暂无人工栽培基地的品种；•有复方临床应用历史的传统中药且有栽培基地的品种；•有复方临床应用历史的传统中药但无栽培基地的品种；•无临床应用历史但国内资源丰富的品种；•国内无资源但可以进口的天然药物。三．新药临床研究的风险控制新药临床研究的风险控制与临床前评价风险控制相似。观察试验药物在人体内的安全性和有效性，及与参比药物的比较优势，是临床风险控制的全部内涵。(一)临床试验方案的设计(二)临床研究过程的控制(三)统计分析与总结控制(一)临床试验方案的设计临床试验方案的设计质量直接关系到试验结果能否达到预期目的。应根据临床试验所处的阶段或研究目的，结合临床前药效学和药理毒理试验结果，设计试验方案。1．有效性观察指标的选择2．剂量的选择3．对照组的选择4.安全性观察指标的选择5.药代试验中采样时间点选择6．导入期的选择1．有效性观察指标的选择•有效性观察指标的选择应考虑相关研究领域已有的公认的标准。•根据研究目的、药物的作用机制、以及临床前评价结果选择主要观察终点和次要观察终点；根据试验开展情况在试验不同阶段对试验方案进行调整。2．剂量的选择•2．1根据药效学实验结果外推到人体，以此为基础开展多个剂量对比试验，以寻找最合适剂量；•2．2根据现有同类药物临床使用剂量，进行剂量换算，以此为基础开展剂量对比试验或直接采用；•2．3根据现有相同药物临床使用剂量，直接采用。3．对照组的选择•3．1选择对照组是一项关键性决定，它可以：最大程度减少试验实施和分析中的偏倚程度；影响受试者的类型和入选速度；影响试验终点的种类；影响试验推论、结果的可信度、管理当局的可接受性等。•3．2对照组的类型包括：安慰剂对照、阳性对照、