万古霉素应用方法与疗效及安全性_黄仲义教授

万古霉素应用方法与疗效及安全性黄仲义E-mail：[e-mail]2009.2黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。万古霉素临床地位评估万古霉素临床应用至今已50年，50年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。万古霉素药效学特征糖肽类抗生素临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(一)毒性及不良反应与输注速率相关不良反应输注速度30分可产生荨麻疹，面部潮红、红斑、低血压、心动过速以及红人综合症当血药浓度超过80ug/ml时出现耳毒性包括耳鸣、眩晕、高频听力（4000HZ）丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症50年临床应用中血浓监测在常用方案中未见血浓80ug/ml，故无耳毒性发生可能性肾毒性谷浓15ug/ml肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dl与氨基糖苷肾毒性相比，万古霉素肾毒性潜在可能性较低万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(二)治疗血浓度由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结合峰浓与耳毒关系一般将峰浓定在20-40ug/ml最佳杀菌效应为MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均MIC约为1-2ug/ml由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓相关（指再次用药前30分时浓度）将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(三)万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml万古霉素血样采集时间万古霉素静脉滴注1小时，仍具有一个分布相，见下图故采样应在分布完成后–峰浓采集应在滴注结束后1/2-1hr–谷浓应在再次给药前30分Concentrationj（ug/ml）1001010510152025Time（h）万古霉素静脉注射血药浓度500mg输注30分结束时峰浓33ug/ml6hr后降至2.8ug/ml1000mg输注60分结束时峰浓60ug/ml2hr后降至25ug/ml11hr后10ug/mlGreacietalMayoclinic195631:564-582Micromedex万古霉素马丁代尔部分万古霉素与临床应用相关PK参数值原型经肾排泄体内几不代谢(代谢率1%)肾小球滤过90%,所给剂量80-90%24hr内排泄于尿中蛋白结合率55%t1/2ß3-13hr平均t1/2ß6hrVd值0.5-0.1L/kg平均0.7L/kg万古霉素与同为糖肽类替考拉宁MIC值万古霉素替考拉宁敏感菌株0.5-2ug/ml≤8ug/ml耐药菌株≥16ug/ml≥32ug/ml低敏菌株4-8ug/ml万古霉素替考拉宁敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐药菌株≥32ug/ml≥32ug/ml葡萄球菌肠球菌CLSI(FormerlyNCCLS)ClinicalandLaboratorystandandsInstitute万古霉素PK与PD（一）PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应40%万古霉素PK与PD以t1/2ß6hr1g滴注1hr滴注结束即刻峰浓60ug/ml2hr后峰浓25ug/ml计1.0gq12hMIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%万古霉素PK与PD（三）以t1/2ß6hr0.5g滴注30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml6hr后峰浓2.8ug/ml计0.5gq8hMIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%万古霉素PK与PD（四）从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5gq8h或1.0gq12h给药完全可以达到治疗学要求疾病状态对万古霉参数影响与临床应用相关疾病状态T1/2β（hr）Vd值（L/kg）临床意义正常肾功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常规方案肾衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）烧伤40.7缩短给药间隔至6-8hr以维持有效血浓肥胖（超过30%IBW）伴正常肾功3-40.7xIBW缩短给药间隔以IBW计算剂量，但需以IBW估测V肌酐与万古霉素清除率关系00.20.40.60.811.21.41.61.800.511.522.5CreatinineClearance(ml/min/kg)肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于万古起首剂量计算VancomycinClearance(ml/min/kg)透析对万古血浓影响(一)腹膜透析不能清除透析液中万古可经腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小时,吸收达50%腹膜发生炎症引起炎性变化后可使万古霉素从体内清除透析对万古霉素血浓度影响(二)血液透析对万古清除取决于人工肾类型低流量血液滤过在3-4hr,透析期万古霉素清除量10%高流量血液滤过滤过期可清除1/3但在滤过期后10-12小时可逐步反跳达透析前值的90%故应在反跳期监测万古血浓以决定是否再补充剂量万古霉素治疗中临床监测参数(一)临床参数患者体温（体温曲线）白血球计数与分类（包括左移）感染部位特殊检查（例如胸片、赘生物等）是否有免疫抑制状态万古霉素血浓监测测定3-5个估测半衰期后稳态血浓度（通常在给药三次后），此时结合临床疗效进行给药方案调整，之后应再测血浓谷浓较峰浓更具有临床价值，理由如下；万古为时间依赖性抗生素，谷浓与效应关系更有相关性肾毒性与谷浓相关性更大万古霉素治疗中临床监测参数(二)临床实验室值测定万古治疗前肌酐基础值治疗过程中应每周一次如治疗过程中发现连续二或三次测定血清肌酐值增高,应加强监测至每日一次如治疗过程中肌酐值较基线值上升0.5mg/L或当基础值2mg/L时其上升25-30%，应调整给药方案（应排除其它原因造成升高）听力测定难于进行，故应观察与耳毒性相关症状与体征肾功能不全时万古霉素应用万古霉素的肾损害表现为下列三方面间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）（AIN，AllergicAIN）肾毒性肾功能损害万古霉素的变态性急性间质性肾炎往往发生于较长时间应用病员中其发病可在停药一月后发生其是可逆性，停药后可自然恢复，也可使用甲基强龙促进恢复万古霉素的肾毒性单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关万古霉素的肾功能伤害表现血清肌酐值增高可逆性发生率:约8%(50例)万古霉素肾损害与血浓度关系有效血浓峰浓20-35（40）μg/ml谷浓15μg/ml万古霉素肾损害与药物血浓度关系峰浓度与肾损害关系不明确谷浓度与肾损害具有一定相关性肌酐与万古霉素清除率关系00.20.40.60.811.21.41.61.800.511.522.5CreatinineClearance(ml/min/kg)肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于万古起首剂量计算VancomycinClearance(ml/min/kg)肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（一）近似估测法：临床病史、体征。实验室估测法：尿液标本：尿常规监测、尿酶监测。血液标本：尿素氮测定、血肌酐值测定、内生肌酐清除率测定。影响肌酐值因素及校正：年龄、性别、体重、昼夜规律、肾功能与血肌酐值双指数关系等。校正办法：诺模图校正。Cockoroft与Gault公式校正。肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（二）血清肌酐值与肾功能双指数关系肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（三）从血清肌酐值以诺模图求相对肾功能肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（四）Cockoroft与Gault公式Qc：内生肌酐清除率Ccr：病员血清肌酐值上式适用于男性，女性需将求得Qc值乘以0.85。crcCKgQ72)140(）体重（年龄肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（t1/2β）或清除速率常数（Kel）（一）从病员内生肌酐清除率求选用药物Kel：Kel=aQc+K’K’：代表药物肾外消除速率常数。a：为药物常数，从手册求得。从Kel值求得t1/2β：t1/2β=0.693/Kel肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（t1/2β）或清除速率常数（Kel）（二）应用血清肌酐值直接求得Kel或t1/2β1肾功能不全者正常肾功能者肾功能不全者crelelCKK万古霉素血药浓度监测（一）治疗浓度要求峰浓：20-35（40）ug/ml谷浓：10-15ug/ml监测意义对大多数病员监测谷浓较峰浓更有价值正常肾功能患者峰浓与毒性无显著相关性对具有下列高危因素患者应用万古霉素峰、谷浓均需监测同时接受已知具肾毒药物患者感染部位药物难于穿透（例如：心内膜炎、CNS感染）肾功能正在急剧变化者治疗效应不佳者万古霉素血药浓度监测（二）临床应用原则：具有下列情况之一者需定期多次测定肾功能进行性下降者透析患者同时接受其它已知具肾毒药物者接受疗效大于3周或剂量大于30mg/kg/日（以50kg日剂量计达1.5g者）听力进行性下降者同时应用细胞毒化疗药物者应每日测定万古霉素不良反应与应用方法万古霉素常见的不良反应中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒红人综合症肾毒性低血压、心跳骤停万古霉素红人综合症症状：突发重度血压下降喘息、呼吸困难荨麻疹