乙型肝炎标准母婴阻断技术

乙型肝炎标准母婴阻断技术目前乙型肝炎病毒的母婴垂直传播仍是一个世界性卫生问题。我国是乙型病毒性肝炎高发区，母婴传播是我国乙型肝炎病毒（HBV）感染的主要途径之一。因此，阻断HBV的母婴传播是预防乙型肝炎的重要环节。目录乙肝病毒感染的特征乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的阻断我国是乙型肝炎的高流行区，慢性HBV感染者约1.2亿，估计有40%—50%的感染者是因为母婴传播感染的。对于HBV感染的母亲所生出的孩子如不采取母婴阻断，将有60%以上会感染HBV，而感染HBV的时间是发展呈慢性HBV携带者的重要相关因素。乙肝病毒感染的特征宫内感染者几乎100%发展为慢性HBV携者新生儿期感染为90%﹤2岁时感染为75%-80%3-5岁时为35-45%6-14岁时为25%免疫力低下的成人为3%-5%这些慢性HBV携带者中，25%以上可能发展成慢性肝炎，肝硬化及肝细胞性肝癌。乙肝病毒感染的特征正常人感染HBV后，形成持续性感染的比例在5%以下。因而婴幼儿时期感染乙肝病毒是最危险的，阻断HBV母婴传播对控制HBV流行及其相关疾病具有重要意义。乙肝病毒感染的特征目录乙肝病毒感染的特征乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的阻断宫内传播分娩过程的传播产后的传播生殖细胞的传播乙肝母婴传播的机理宫内传播分娩过程的传播产后的传播生殖细胞的传播乙肝母婴传播的机理宫内传播HBV的宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育的过程中感染了母亲的HBV。既往认为乙肝病毒宫内感染不会超过5%，但自20世纪80年代以来由于诊断技术的更新、新生儿主动和被动免疫防御方法的应用，发现HBV的宫内感染发生率并非像过去的那样低。乙肝母婴传播的机理宫内传播对于携带HBV母亲的高危新生儿，单用乙肝疫苗时，HBV-DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率﹥20%，即使联合高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），仍有10%-20%的婴儿阻断失败。这些免疫失败的婴儿大部分是母婴传播产前宫内感染引起的。我国文献报道的HBV产前传播宫内感染率是4.4%-23.5%;而近年来有研究发现宫内感染率的发生率可达到9.1%-36.7%。乙肝母婴传播的机理影响HBV宫内感染的因素：母亲HBV-DNA复制水平高风险：HBV-DNA＞106copeis/ml低风险：HBV-DNA103-4copeis/ml极低风险：HBV-DNA＜103copeis/ml导致胎盘裂隙形成、胎盘屏障破坏的因素，胎盘损伤导致母血进入胎儿血液循环HBV可以感染胎盘组织，通过细胞转移的方式实现母婴传播HBV可感染外周血单个核细胞(PBMCs)，而少量母血PBMC可以通过胎盘屏障引起胎儿感染乙肝母婴传播的机理宫内感染的诊断：从理论上讲，检测方法上以检测新生儿肝组织中的HBV-DNA最为准确，但这是不现实的。现在多数学者认为脐带血易受母血污染，不能真实反映HBV宫内感染的情况，主张新生儿出生后24h内外周血HBsAg和HBV-DNA作为诊断指标。但也有人认为，新生儿感染HBV后，HBsAg需要在感染后30-60天以后才转为阴性，并存在经胎盘转运的问题，故以出生后一个月为诊断时限。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理宫内感染的诊断：有学者对流产、引产、死胎的胚胎、胎心血HBV感染标志物进行检测，发现宫内感染率高达13%-44%。由于流产、死产时胎盘的完整性已因侵袭性操作或炎症等原因受到破坏，因此，感染率尚不能正确反映HBV的宫内感染情况。对活产新生儿的追踪观察表明，如以出生时外周静脉血HBsAg阳性，至生后一个月持续阳性活HBV-DNA阳性为宫内感染的指标，宫内感染率为14.3%；如以出生后24h内新生儿外周静脉血HBsAg、HBV-DNA中的任一项阳性即为HBV宫内感染的指标，则感染率分别为6.50%（8/123）、19.51%（24/123）。乙肝母婴传播的机理宫内感染的诊断：综上所述，不同的检测时限和不同的检测内容所得到的宫内感染率不同。以出生一个月的新生儿外周静脉血为标准，则可能把产时的感染包括在内；增加HBV-DNA、PBMCHBV-DNA的检测能更全面，更准确的判断宫内感染率。宫内传播分娩过程的传播产后的传播生殖细胞的传播乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理分娩过程的传播：产时感染是母婴垂直传播的主要途径。产时感染是指在围分娩期新生儿感染了母亲的HBV。大量的流行病资料认为产时感染是HBV母婴传播的主要途径。胎儿通过产道时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，在分娩的过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，致使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染HBV。乙肝母婴传播的机理分娩过程的传播：从目前资料来看，大多数的母婴传播是在分娩的过程中经血或经口传播的，其依据为：婴儿生后HBsAg由阴性转为阳性的时间约大多数集中在产后60-120天，相当于乙型肝炎的平均潜伏期乙肝母婴传播的机理分娩过程的传播：羊水、阴道分泌物中HBsAg常常阳性，在这种情况下、婴儿的皮肤、粘膜或脐带如有损伤，病毒即可侵入血循环。另外亦可经口吸入，如有人曾将HBsAg阳性母亲所生的婴儿，出生后立即抽其胃液进行检查，发现95.3%（61/64）HBsAg阳性，说明有经口感染的可能性。婴儿生后注射HBIG和乙肝疫苗可取得较好的预防效果。宫内传播分娩过程的传播产后的传播生殖细胞的传播乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理产后的传播：近年来有较多报道HBsAg阳性母亲的初乳中也有较高的HBV-DNA检出，因此母乳喂养也会增加新生儿产后接触HBV的机会目前对HBsAg阳性母亲是否母乳喂养，尚有不同意见。多项研究表明HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，生后采用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫后，母乳喂养不增加HBV的母婴传播。但有学者主张，母亲血双阳性且HBV-DNA阳性时，不宜采用母乳喂养。宫内传播分娩过程的传播产后的传播生殖细胞的传播乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理生殖细胞的传播：Heathcote等最早从乙肝患者的精液中检测出HBsAg，其后相继从HBV感染者的卵泡及精细胞中检测出HBV-DNA,引起人们HBV有无可能通过生殖细胞传播的思考。乙肝母婴传播的机理生殖细胞的传播：已有报道在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的引产胎儿发现HBV感染，也有报道在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的活产婴儿出生时即检出HBV感染标志。这种遗传传递在HBV的传播中的地位及遗传传递的小儿将来的转归都是未知到的问题。目录乙肝病毒感染的特征乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的阻断由于母婴传播是形成慢性HBV感染的重要原因，如不实施乙肝疫苗接种，HBsAg单阳性母亲的婴儿约40%在半岁内出现HBsAg阳性。HBsAg和e抗原双阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率高达90%以上。这些婴儿多变为慢性HBV感染，不仅形成新的传染源，以后还可发展为慢性肝炎，肝硬化，肝癌。乙肝母婴传播的阻断孕前干预孕期干预产时干预产后干预乙肝母婴传播的阻断乙肝母婴传播的阻断孕前干预：HBV感染的女性应当在孕前做较详细的检查，以确定能否承受妊娠及估计对胎儿的传染性。乙型肝炎病毒携带者中，近1/2患者属于慢性乙型肝炎，在妊娠期由于孕期雌，孕激素水平的变化，肝脏代谢负担加大、孕期肝脏的血流量相对下降状态，原本持续正常的肝功能此时可能需要终止妊娠来保证母亲的生命安全。另一方面，对母亲血液中乙肝病毒载量的详细了解可初步判断对胎儿传播的可能性，如果病毒载量过高、年龄较小，有条件者可以先抗病毒治疗，待病毒载量下降后再妊娠则可能降低病毒传播的危险。目前上市的HBV药物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定普通干扰素长效干扰素孕期抗病毒药物的应用妊娠期间抗病毒的安全分类美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床资料证实。C类:仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D类：临床有资料证实对胎儿有危害，单治疗孕妇的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。妊娠期间抗病毒的安全分类拉米夫定、替比夫定、替诺福韦被归为B类如果应用这些药物对母亲带来的收益超过风险，则可以应用这些药物。替诺福韦对骨密度可能有影响，不建议妊娠和哺乳期使用。妊娠期间抗病毒的安全分类恩替卡韦和阿德福韦酯在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归为C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期禁忌使用。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到他以后的生育问题。肝功能正常者不治疗，轻度异常者仅是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用抗病毒药物或突然停药乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略必须进行抗病毒治疗的育龄女性，如果近期不计划妊娠，建议选择的抗病毒药物：1、干扰素：有较高的e抗原血清学转化率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性。2、阿德福韦酯：属于妊娠期间的安全程度C类，有肾损害，不适合妊娠期使用，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略必须进行抗病毒治疗的育龄女性，如果近期不计划妊娠，不要选择的抗病毒药物：1、拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，避免过早使用，导致耐药。2、恩替卡韦：属于妊娠期间的安全程度C类，妊娠期使用有一定的风险，e抗原血清学转化率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略必须进行抗病毒治疗的育龄女性，如果近期准备妊娠，可讨论使用的抗病毒药物：1、拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要注意对耐药的监测。2、替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第一年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，需要慎重。注意：用药前要告知妇女及其家属可能的风险。孕前干预孕期干预产时干预产后干预乙肝母婴传播的阻断乙肝母婴传播的阻断孕期干预：母婴传播免疫失败和母亲血中高病毒载量有关，当血清HBV-DNA高于106拷贝/毫升时，即使主被动联合免疫也不能阻断其母婴传播。因此降低母血中病毒载量有望减少宫内感染及免疫失败的发生。乙肝母婴传播的阻断孕期干预：一般认为宫内感染的发生主要在孕晚期。而此时胎儿各主要器官已成型，因此对于高病毒载量的孕妇，孕后期给予一定的干预措施成为一种选择;1、孕期注射高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）2、孕期使用抗病毒药物3、宫内接种疫苗乙肝母婴传播的阻断孕期注射HBIG目前有两种观点：1、乙型肝炎病毒携带孕妇产前多次使用HBIG，可有效降低HBV宫内感染率，未见不良反应报道。2、乙型肝炎病毒携带孕妇产前多次使用HBIG无效，并担心引起病毒变异和血制品的副作用等，孕妇注射HBIG减少宫内感染的效果尚待更多的研究证实。乙肝母婴传播的阻断孕期注射HBIG在我们的观察中，母亲孕期注射HBIG后新生儿出生后股静脉并未测出抗HBs。孕妇的HBsAg，HBeAg，HBV-DNA也未见降低，故孕期注射HBIG对母婴阻断的机制及意义还需大样本，多中心研究。乙肝母婴传播的阻断孕期使用的抗病毒药物拉米夫定为核苷类抗病毒药，对于乙肝病毒有较强的抑制作用，无明显的副作用，目前认为拉米夫定在孕晚期使用是基本安全的。用法:怀孕28周起每日100毫克口服，直至产后一个月。乙肝母婴传播的阻断孕期使用的抗病毒药物替比夫定是乙肝病毒新药，为妊娠的B类药（经动物临床研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据，可在医生观察下使用），可用于快速降低乙肝病毒的滴度。用法：怀孕28周起每日600毫克口服，直至产后一个月。乙肝母婴传播的阻断孕期干预目前乙肝孕妇孕期干预的方法都处于研究阶段，还没有那种方法正式用于临床。由于HBIG可能引起过敏反应、免疫复合物损伤或诱发HBV变异，拉米夫定、替比夫定还没有正式被FDA批准用于妊娠妇女，因此目前一些专家多不主张为所有HBV感染的妊娠妇女进行孕期母婴传播阻断的干预措施。孕前干