中药饮片GMP认证培训中药饮片生产验证

1中药饮片生产验证阮正帼***************2一、概述二、GMP对验证的要求三、验证分类方式四、中药饮片生产验证内容五、回顾性验证方法的应用中药饮片生产验证3一、概述（一）含义验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（验证对象、目的、活动过程、体现方式）中药饮片生产全过程包括从生产厂房、设备、设施，使用的物料，生产工艺，过程控制，人员素质，检验方法，清洁卫生，消毒效果，产品性能等一系列活动。4（二）验证与确认-----ISO8402“验证”-----通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。“确认”-----通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。一、概述5（三）验证的重要性1、验证是GMP的重要组成部分2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中3、验证是证实设计、确立文件的过程4、验证是落实预防为主的主要手段5、验证是GMP动态管理的重要内容之一一、概述61、验证是GMP的重要组成部分（1）中药饮片生产验证从无到有，从初识到逐步掌握；（2）验证是GMP的核心内容，其理论、方法、手段、实际应用将不断的完善、发展和提高；（3）中药饮片“补充规定”提出的设备验证和工艺验证，促使中药饮片实施GMP向纵深发展。（三）验证的重要性73、验证是一个确认设计和确立文件的过程设计是否符合产品优质、安全、有效；验证前有文件的草案或初稿，如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等。通过验证确立各项技术文件和管理文件。（包括技术标准、管理标准和记录）2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中（见生产管理）（三）验证的重要性84、验证是落实预防为主的主要手段验证时可安排以下试验，起到预防为主的作用。最差条件试验指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。极限试验指采用控制指标的上下限试验。挑战性试验指在苛刻条件下，能否确保达到预定质量要求的试验。如灭菌或清洁验证时，加入活菌试验等。（三）验证的重要性95、验证是GMP动态管理的重要内容之一动态管理的重要举措：①过程监控②验证/再验证③不断修订规程④始终如一的培训、教育、达到知识的增值。动态管理也是GMP的特点之一（三）验证的重要性10二、GMP对验证的要求验证验证管理组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。验证项目实施项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等验证项目内容中药饮片生产过程关键工序的设备验证和工艺验证。[示图1]111、组织机构与职责（1）验证机构的主要职责（参考内容）1制定和修订验证管理规程；2制定验证计划，并监督实施；3组织验证方案的会签和审核工作；4日常验证活动的组织和协调；5参加有关项目的验证活动；6验证文件管理工作。（一）验证管理二、GMP对验证的要求12（2）验证组织机构[示图2]企业主管负责人验证领导小组或验证管理委员会工艺验工程验检验验物料验其它验证小组证小组证小组证小组证小组工艺设备检验供应商产品设施计量储存期其它管理机构或岗位1、组织机构与职责132、验证文件管理包括验证管理文件、验证项目文件和验证后确立的文件三个方面。（1）验证管理文件（参考内容）1验证管理规程；2验证组织机构；3验证机构及人员职责；4验证项目计划、立项、审批程序；5验证方案的编制与审批程序；6验证组织实施SMP；7验证文件归档保管SMP；8其它。（一）验证管理14（2）验证项目文件1验证方案①封面---项目名称、编号、验证方式、起草人、审核人、批准人签名；②概述---文件依据、验证条件、验证时间、进度要求、人员分工等；③内容---验证对象、目的及范围；验证试验内容及人员；验证方法及认可标准；试验用仪器、设备及场地；记录表格及审批表格等。2、验证文件管理152试验结果及记录试验数据的原始记录；数据汇总、整理、分析；偏差分析及漏项说明；其它。3验证报告封面,统一格式;综述验证试验情况概要及说明;试验结果小结;验证结论及总体评价;再验证计划；确立的正式文件；审批者意见、签名、日期等。（2）验证项目文件164验证证件验证合格证明或验证合格证明书。（3）验证后确立的正式文件包括技术标准如工艺规程、内控标准及SMP、SOP等纳入企业文件管理。3、验证项目实施管理[见（二）]（2）验证项目文件17（二）验证项目实施程序1、确定验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。2、制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。方案经批准后实施。二、GMP对验证的要求183、组织实施验证（1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP包括文件资料和人员培训等；（2）修改或补充方案---实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；（3）填写记录---实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；（4）小结与评价---分阶段做好小结与评价工作。（二）验证项目实施程序194、验证报告及审批（1）核对审查---按照验证方案核对各阶段的验证工作；（2）整理汇总---数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；（3）验证报告---小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；（4）审核批准---验证总负责人审核、批准并签署意见。（二）验证项目实施程序205、发放验证证明验证总负责人签发验证证书或其它文件。6、验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。7、再验证按验证报告中再验证计划定期实施。（二）验证项目实施程序21（三）验证项目要求1、中药饮片生产验证项目包括厂房、设施、设备、工艺、物料、清洁、质量控制方法、检验方法适用性以及计算机等验证。2、中药饮片补充规定“生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证”。中药饮片生产过程的关键工序，如净制、切制、炮炙等。二、GMP对验证的要求223、各项验证内容的相关性[示图3]基础设备炮制品种目的性能确认工艺验证产品验证物料验证清洗验证重现性检验方法工艺参数（条件）可靠性厂房与设施验证等产品性能(质量标准)稳定性符合性（三）验证项目要求23（一）前验证前验证是指新产品、新工艺、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：（1）产品要求高或有特殊质量要求的饮片；（2）靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；（3）缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。三、验证分类方式241、设备验证设备验证的前验证一般按设计确认（DQ）（预确认）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）性能确认（PQ）进行。（1）预确认是对设备的设计与选型的确认。（2）安装确认一是检查供应商所提供的技术资料是否符合要求；二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况是否符合要求。检查常包括以下内容：《1》技术资料检查归档《2》备品备件的验收《3》安装的检查与验收（一）前验证25（3）运行确认按草拟的SOP进行单机或系统的运行试验即试车，为确认设备或系统各项技术参数能稳定的达到设定要求进行的一系列试验。应注意：《1》计量器具的检定与校验；《2》设备的各项功能测试；《3》有各项相关的SOP草案；《4》操作人员的培训与考核。1、设备验证26（4）性能确认是确认设备或系统确实能达到设计和GMP要求而进行的系统试验。如确认设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性等一系列试验。其实际意义即模拟生产。应注意：《1》检测仪器等必须有校验证书；《2》应有取样计划、试验方法和认可标准；《3》应有设备、工艺、检验等各项有关的SOP；《4》试验至少重复三次；《5》有事先设计好的各项记录，包括批生产记录等。1、设备验证27工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分割的整体。当新工艺需进行前验证时应符合以下要求。（1）条件《1》有较充分和完整的设计开发资料；《2》试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；《3》设计参数已经优选确定，控制范围已明确；《4》产品的稳定性试验已有结论；《5》厂房、设施、设备、检验等相关验证已符合要求，并有合格结论；《6》验证试验文件（草案）齐备。2、工艺验证与产品验证（一）前验证28（2）步骤《1》预验证------从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理；（合理性）《2》运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）《3》性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）《4》产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）2、工艺验证与产品验证29（二）同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。1、条件（1）各环节生产操作的工序能力较充分；（2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握；（3）过程监控计划较完善；（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。三、验证分类方式302、步骤（1）确定验证对象；（2）确定验证的文件依据；（3）确定变量标准及限度范围；（4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；（5）确定取样、检测、数据分析方式和方法；（6）按规定进行验证试验，并记录；（7）数据分析、结果、结论、评价等；（8）批准结论。（二）同步验证31（三）回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。1、条件（1）历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；（2）有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；（3）产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；（4）有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。三、验证分类方式322、步骤（1）确定验证对象；（2）根据验证对象确定选用的历史资料；（3）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；（4）按规定方法进行数据汇总、整理；（5）按统计规律进行数据分析；（6）按判断原则得出结论；（7）结论经规定程序审核、批准；（8）按提供的信息改进、提高。（三）回顾性验证33（四）再验证再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料，在生产一定周期后进行的验证。1、以下情况常需进行再验证：（1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；（2）影响饮片质量的主要因素发生改变时；（3）趋势分析中发现有系统性偏差；（4）批次量发生数量级变更；（5）法规要求或体系认证需要再验证。三、验证分类方式342、再验证要求（1）验证管理规程中应有明确规定。（2）实际工作是否按再验证计划进行，有否再验证工作报告。（3）再验证反应出的问题是否有处理记录，结果是否符合要求，相应文件是否按规定修改。（4）再验证亦可采用同步验证或回顾性验证。35四、中药饮片生产验证内容（一）设备验证（关键工序）设备验证是指对中药饮片生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性和工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足中药饮片生产的需要。361、设备选型要求（1）满足中药饮片炮制工艺参数要求；（2）适用范围和精度应符合生产和检验要求；（3）设备材质（含工具、容器）表面易清洗消毒不易产生脱落物，不发生化学反应，不吸附中药材、中药饮片；（4）中药饮片生产关键工序涉及设备如：净制—干燥，切制---润药，炮炙---蒸、炒、炙、煅发酵、发芽等设备。（一）设备验证372、选用验证方式[表1]设备情况前验证同步验证回顾性验证再验证DQIQOQPQ老设备老设备检修后老设备搬迁新设备：可结合工艺验证进行（一）设备验证38《干燥设备验证方案》项目名称：型干燥箱项目编号：验证形式：前验证验证日期：项目签名日期起草人审核人批准人[表2]例1.P1（一）设备验证3、设备验证示例[示例1]39参加验证人员：[表3]姓名所在部门职务/职称验证分工设备管理部负责人组长设备技术员设备负责人设备安装生产车间设备操作员设备调试生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量