2019急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南

急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）2019.1.30国家卫生计生委合理用药专家委员会China-PEACE研究显示，我国自2001—2011年，尽管接受直接PCI的STEMI患者比例由10.2%升至27.6%，但接受溶栓治疗的患者比例由45%降至27.4%，总体上看，接受再灌注治疗的患者比例并未提高。2017年，欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）STEMI患者的管理指南表明，STEMI发病2h内溶栓效果与直接PCI相当，且如不能在120min内行直接PCI开通梗死血管，则推荐在10min内静脉溶栓甚至院前溶栓。如不能在首次医疗接触（firstmedicalcontact，FMC）后120min内行直接PCI开通梗死血管的STEMI患者，就应在30min内进行溶栓治疗。溶栓后2～24h内应该及时转运至上级PCI医院行冠状动脉造影或PCI•ST段抬高型心肌梗死溶栓前救治流程•接诊急性胸痛患者后，应该在10min内完成12导联（必要时18导联）心电图记录和分析，同时送检心肌坏死标志物。从心电图明确诊断STEMI的时刻（T0）开始计时，启动溶栓及抗凝等相关治疗。•早期STEMI诊断治疗不必等心肌坏死标志物水平升高，不必等心电图呈典型ST段单相墓碑样抬高、不必等坏死性Q波形成（即“三不等”），主要依据梗死性心绞痛特点及上述心电图T波增宽增高变化、ST-T融合抬高等动态演变可考虑作出STEMI的早期诊断，需要特别指出的是，在STEMI诊断时，尤其要除外主动脉夹层，若高度怀疑主动脉夹层，在明确诊断之前，禁用溶栓、抗凝抗栓药物。ST段抬高型心肌梗死溶栓前急诊实验室检查ST段抬高型心肌梗死溶栓前的基本处置常规处置（即刻进行）（1）根据病情应该选择合理、舒适的体位，避免用力活动，以减少应激刺激和心脏负担。（2）应该给予语言安慰，心理疏导，消除紧张、恐惧的心理压力。（3）应该即刻给予心电监护，及时了解患者的心率、血压、呼吸、指氧饱和度情况；FMC10min内应该完成12导联（必要时18导联）心电图检查，并作出诊断报告，同时除颤器应该进入备用状态。（4）STEMI诊断一旦确立，应在FMC20min内完成以下处置：①建立顺畅的静脉通路，并同时同步进行静脉采血（应尽量避免肌内注射）②氧饱和度＜90%时，可酌情考虑不同方式给氧（如鼻导管、面罩、无创辅助呼吸等），无低氧血症的患者可不予吸氧；③镇静止痛：STEMI患者胸痛持续存在时，如无反指征，应该给予镇静止痛治疗，减轻疼痛，消除精神恐惧心理，降低交感张力，如静脉注射吗啡3mg，必要时5min重复1次，总量不宜超过15mg。根据病情需要，也可考虑应用其他镇静止痛药物，如地西泮、咪达唑仑、曲马多等。抗交感治疗——β受体阻滞剂血管扩张剂——硝酸酯类药物纠正低钾血症——维持血钾在正常高限水平ST段抬高型心肌梗死溶栓前的抗凝、抗栓治疗——核心治疗•抗凝治疗——早期肝素化治疗（STEMI确立诊断后10min内完成）普通肝素静脉注射即刻发挥最大抗凝效应。一旦确诊STEMI，应立即在10min内进行静脉肝素抗凝治疗。溶栓治疗应在有效的抗凝基础上进行！确诊STEMI后应该即刻静脉注射普通肝素4000U（50～70U/kg），继以12U/（kg•h）静脉滴注，溶栓过程中及溶栓后应监测APTT或ACT至对照值的1.5～2.0倍（APTT为50～70s），通常需维持48h左右。由于肝素维持时间通常不超过48h，因此也不应过度担心肝素诱导的血小板减少症的发生。需强调的是，在STEMI早期救治中，应首选普通肝素，通常不以低分子肝素替代普通肝素。低分子肝素类药物仅有依诺肝素能够用于静脉溶栓前的抗凝治疗，可考虑作为除肝素以外的次选抗凝方案，用法为：30mg负荷剂量静脉注射，15min后每12h皮下注射1mg/kg，直至血运重建或至出院前，最多8d。前两次皮下注射每次剂量不应超过100mg。年龄≥75岁的STEMI患者，不予依诺肝素静脉注射，首次皮下注射剂量为0.75mg/kg，前两次皮下注射每次最大剂量为75mg。可考虑应用磺达肝癸钠用于STEMI静脉溶栓前的抗凝治疗，首选静脉注射磺达肝癸钠2.5mg，之后每天皮下注射2.5mg。•抗栓——抗血小板治疗（1）阿司匹林：阿司匹林作为抗血小板口服制剂的基本和首选药物，只要无禁忌证，所有STEMI患者均应该立即口服阿司匹林300mg（负荷量），继以75～100mg，每日1次。（2）吲哚布芬：吲哚布芬可逆性抑制COX-1，同时抑制血小板因子3和4，减少血小板聚集，胃肠反应小，出血风险低，可考虑用于有胃肠道出血或消化道溃疡病史等阿司匹林不耐受患者的替代治疗，用法为200mg（负荷量），继以100mg，每日2次。（3）氯吡格雷或替格瑞洛：如年龄＜75岁，STEMI患者应该尽早给予P2Y12受体抑制剂氯吡格雷300～600mg负荷量，以后75mg，每日1次；或在阿司匹林基础上给予替格瑞洛180mg负荷剂量，维持剂量90mg，每日2次。如年龄≥75岁，则使用氯吡格雷75mg，以后75mg，每日1次。（4）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：替罗非班是静脉血小板抑制剂（血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂），可迅速阻抑血小板活化聚集，全面阻断血小板血栓形成。对于急性STEMI、高血栓负荷、溶栓失败的患者可考虑给予（分层剂量：半量或减量）替罗非班，但应警惕溶栓的同时应用替罗非班有可能增加出血风险。因此对于发病时存在呕吐和消化道功能障碍无法口服抗血小板药物、重症STEMI患者，可考虑应用适量替罗非班或依替巴肽，但可能增加出血风险。ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的适应证和禁忌症•溶栓适应证（1）起病时间＜12h，年龄＜75岁者，确立STEMI诊断后，应该立即予以溶栓治疗。（2）患者年龄≥75岁，经慎重权衡缺血及出血利弊后考虑减量或半量溶栓治疗。（3）发病时间已达12～24h，如仍有进行性缺血性胸痛或血流动力学不稳定，ST段持续抬高者也可考虑溶栓治疗。溶栓禁忌证（1）绝对禁忌证：①既往任何时间脑出血病史；②已知的脑血管结构异常（如动静脉畸形）；③已知的颅内恶性肿瘤（原发或转移）；④3个月内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病史（不包括4.5h内急性缺血性卒中）；⑤可疑或确诊主动脉夹层；⑥活动性出血或出血素质（不包括月经来潮）；⑦3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤。（2）相对禁忌证：①慢性、严重、未得到良好控制的高血压（收缩压≥180mmHg或者舒张压≥110mmHg），需在控制血压的基础上（收缩压＜160mmHg）开始溶栓治疗；②心肺复苏胸外按压持续时间＞10min或有创性心肺复苏操作（肋骨骨折、心包积血）；③痴呆或已知其他颅内病变；④3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血；⑤2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺；⑥感染性心内膜炎；⑦妊娠；⑧活动性消化性溃疡；⑨终末期肿瘤或严重肝肾疾病；⑩正在使用抗凝药物[国际标准化比值（INR）越高，出血风险越大]。溶栓剂分类、选择及评价——首选特异性纤溶酶原激活剂•特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，其溶栓治疗的血管再通率高，对全身性纤溶活性影响较小，且出血风险低，因此溶栓效果优于非特异性纤溶酶原激活剂。•STEMI静脉溶栓治疗系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，故应该首选特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用非特异性纤溶酶原激活剂。（1）阿替普酶：我国的TUCC临床试验显示国人50mg阿替普酶90min血管再通率达79.3%，TIMI3级血流者占48.2%，与国外100mg阿替普酶的血管再通率接近，且出血并发症减少。全量给药法：在静脉肝素治疗的基础上，静脉注射阿替普酶15mg，随后以0.75mg/kg在30min内持续静脉滴注（最大剂量不超过50mg），继之以0.5mg/kg于60min持续静脉滴注（最大剂量不超过35mg），总剂量不超过100mg。后继续维持肝素静脉滴注48h左右（肝素用法用量见上文）。半量给药法：在静脉肝素治疗的基础上，50mg阿替普酶溶于50ml专用溶剂，首先静脉注射8mg，之后将42mg于90min内静脉滴注完毕。后继续维持肝素静脉滴注48h左右（肝素用法用量见上文）。（2）瑞替普酶：瑞替普酶，通用名为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物，为第三代溶栓药物，对纤维蛋白的亲和力弱于阿替普酶；与阿替普酶比较，游离的瑞替普酶更能进入血凝块内部激活纤溶酶原，提高了溶栓效果与速度；瑞替普酶还因为给药方法为2次静脉注射，具有使用方便的特点。瑞替普酶中度消耗纤维蛋白原，半衰期为15～18min。国内多中心研究显示，瑞替普酶血管开通率高于尿激酶，同时其死亡率和出血事件发生率均低于尿激酶。多项研究表明瑞替普酶溶栓效果与阿替普酶相似。用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，18mg瑞替普酶溶于5～10ml无菌注射用水，静脉注射时间＞2min，30min后重复上述剂量。后继续维持肝素静脉滴注48h左右（肝素用法用量见上文）。（3）替奈普酶（4）尿激酶原非特异性纤溶酶原激活剂（建议仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用）只有在无特异性纤溶酶原激活剂时选择非特异性纤溶酶原激活剂——尿激酶。用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，将尿激酶150万U溶于100ml生理盐水或以2.2万U/kg于30min内静脉滴注。溶栓结束后6～12h皮下注射普通肝素7500U或低分子肝素，共3～5d。ST段抬高型心肌梗死溶栓疗效评估溶栓开始后应该评估胸痛程度，动态观察心电图ST-T、心率及节律变化，并测定心肌坏死标志物以评价血管再通效果。溶栓血管再通成功的临床评价指标包括：①溶栓后60～90min内抬高的ST段至少回落50%；②cTn峰值提前至发病12h内，CK-MB峰值提前至14h内；③溶栓后2h内胸痛症状明显缓解；④溶栓后2～3h内出现再灌注心律失常，例如加速性室性自主心律、房室传导阻滞或束支传导阻滞突然改善或消失，或下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压。应当强调，上述指标均为判断溶栓再通效果的间接指标，需要与STEMI患者心电图ST段自然回落和症状自然缓解过程相鉴别。通常上述多项临床症状和指标同时或先后出现者，溶栓再通可能性较大。但确切评价溶栓再通效果及心肌再灌注水平仍要依靠冠状动脉造影检查。ST段抬高型心肌梗死溶栓出血并发症及其处理溶栓治疗的主要风险是出血，尤其是颅内出血（0.9%～1.0%）和内脏器官出血（如消化道出血），一旦发生则死亡率明显增加，预后较差。因此，对于STEMI患者，应首先评估其是否具有出血的高危因素，可应用CRUSADE评分，决定是否接受溶栓治疗及抗栓、抗凝力度。高龄、低体重、女性、既往脑血管病病史、入院时血压升高是颅内出血的主要危险因素。对于溶栓后行冠状动脉造影或PCI患者，建议首选桡动脉入径，股动脉入径明显增加了相关的出血并发症。联合应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可能会增加出血风险。对高危出血风险的STEMI患者，应避免连续、同时、同步、重叠且非减量应用抗栓、抗凝药物。对于高龄、低体重及肾功能不全等STEMI患者应适当减量应用抗凝、抗栓及溶栓药物；应用肝素时规范监测APTT/ACT，选用桡动脉入路，联合质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）治疗等均可降低出血风险，对于消化道出血高危患者建议使用对CYP2C19抑制作用弱的PPI——泮托拉唑，与氯吡格雷联用不增加再次发生心肌梗死的危险。一旦发生颅内出血，应立即停止溶栓、抗栓、抗凝治疗；应用甘露醇降颅压；对于4h内使用过普通肝素的患者，推荐用鱼精蛋白中和（1mg鱼精蛋白可中和100U普通肝素），并立即联系上级PCI医院转院；对于其他脏器出血，应减量或停用抗凝、抗栓药物及输血等必要对症治疗，尽早转运至上级医院。谢谢聆听